Intensiveret farmakologisk behandling for skizofreni, svær depressiv lidelse og bipolar depression efter en førstegangsbehandlingsfejl (INTENSIFY)

Baggrund Skizofreni (SZ), bipolar depression (BD) og svære depressive lidelser (MDD) påvirker tilsammen over 10 millioner mennesker i hele Den Europæiske Union (EU) og er forbundet med årlige sundheds- og samfundsomkostninger på over 100 milliarder euro. Når de diagnosticeres med en af ​​disse lidelser, får patienterne ordineret psykotropisk medicin såsom antidepressiva, humørstabilisatorer og/eller antipsykotika. Effektiviteten af ​​disse behandlinger for individuelle patienter kan ikke forudsiges. Efter at denne førstelinjebehandling mislykkes, påbegyndes sædvanligvis en andenlinjebehandling; når dette heller ikke er effektivt, påbegyndes en tredjelinjebehandling. Tredjelinjebehandlinger er ret effektive for folk, der ikke reagerer på de to første behandlingslinjer. Der mangler dog klare beviser fra direkte sammenligninger af behandlingsalgoritmer. Forskningsspørgsmålet er, om tredjelinjebehandlingerne ville være mere effektive end de nuværende andenlinjebehandlinger (behandling som sædvanlig) for skizofreni, bipolar og svære depressive lidelser. Tredjelinjebehandling kan herefter betragtes som 'tidligt intensiveret'. Hvis dette virkelig er tilfældet, kan dette føre til forebyggelse af unødvendige forsøg med ineffektive behandlinger og anbefalinger til tilpasninger af verdensomspændende retningslinjer samt en reduktion af sundhedsydelser og samfundsmæssige omkostninger.

Formål Det primære formål er at sammenligne behandlingsresponset, udtrykt som gennemsnitlig ændring i symptomsværhedsgrad målt gennem Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS; SZ-prøve) og Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS; MDD/BD-prøver) under en tidlig intensiveret farmakologisk behandling til den, der er under behandling som sædvanlig, hos forsøgspersoner, der havde en førstegangsbehandlingssvigt i deres førstelinjebehandling.

Hovedforsøgets endepunkter Ændring i symptomsværhedsgrad totalscore fra baseline (besøg 2) til slutningen af ​​behandlingen (besøg 4). For SZ måles dette ved hjælp af PANSS. For MDD og BD anvendes MADRS.

Sekundære forsøgs endepunkter

1. Alle undersøgelsesprøver: for at sammenligne ændringer i sværhedsgraden og forbedringsunderscorene af Clinical Global Impression Scale (CGI 1) mellem de to behandlingsarme over de fire (MDD)/seks (SZ/BD) ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
2. Alle undersøgelsesprøver: for at sammenligne ændringer i niveauerne af depression og angst som vurderet med Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) mellem de to behandlingsarme over de fire (MDD)/seks (SZ/BD) ugers behandlingsperiode (besøg) 2 versus besøg 4).
3. Alle undersøgelsesprøver: at sammenligne ændringer i kognitiv præstation målt gennem Trail Making Test 3, Digit Symbol Substitution Test 4, Rey Auditory Verbal Learning Test 5 samt Perceived Deficits Questionnaire 6 mellem de to behandlingsarme over de fire (MDD) /seks (SZ/BD) ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
4. Alle undersøgelsesprøver: for at sammenligne ændringer i livskvalitet og funktionsmål (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 og SDS 10 mellem de to behandlingsarme over de fire (MDD) seks (SZ/BD) ) uges behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
5. Alle undersøgelsesprøver: for at sammenligne tilstedeværelsen af ​​bivirkninger som målt gennem General Assessment of Side Effects Scale (GASE) og rapporteret spontant mellem de to behandlingsarme over de fire (MDD)/seks (SZ/BD) ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
6. Alle undersøgelsesprøver: for at sammenligne brugen af ​​samtidig medicinering mellem de to behandlingsarme over de fire (MDD)/seks (SZ/BD) ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
7. Alle undersøgelsesprøver: for at sammenligne for tidlig seponering (timing og årsag) mellem de to behandlingsarme over de fire (MDD)/seks (SZ/BD) ugers behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).
8. Alle undersøgelsesprøver: for at sammenligne langtidseffekter af behandlingen mellem de to undersøgelsesarme (sammenligningsbesøg 2, 4 og 5).
9. SZ-prøve: for at sammenligne ændringer i PANSS-underskala-score mellem de to behandlingsarme i løbet af den seks uger lange behandlingsperiode (besøg 2 versus besøg 4).

Forsøgsdesign Det kliniske studie er et internationalt, multicenterstyret, randomiseret, åbent forsøg med en behandlingsvarighed på 4-6 uger.

Forsøgspopulation Målet er at rekruttere 418 forsøgspersoner til hver af undersøgelsesprøverne, hvilket fører til en samlet prøvestørrelse på 1254 forsøgspersoner. Undersøgelsesprøverne er: skizofreni (skizofreni, skizoaffektiv lidelse eller skizofreniform lidelse), svær depressiv lidelse og bipolar depressiv lidelse (bipolar I eller II lidelse i øjeblikket i en depressiv episode). Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, indlagte og ambulante patienter i alderen 18 til 70 år er berettiget til deltagelse. De vigtigste eksklusionskriterier for at beskytte forsøgspersonerne er forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, forsøgspersoner med tidligere fejl på de tidligt intensiverede farmakologiske behandlinger, kendt intolerance over for nogen af ​​behandlingerne eller opfylder eventuelle kontraindikationer for de tidligt intensiverede farmakologiske behandlinger.

Interventioner

Pr. undersøgelsesprøve (SZ, MDD, BD) randomiseres forsøgspersoner til behandling som sædvanligt (andenlinjebehandling) eller til tidlig intensiveret farmakologisk behandling (tredjelinjebehandling). Behandling pr. gruppe pr. undersøgelsesprøve kan findes nedenfor:

SZ prøve:

Behandling som sædvanlig (TAU): Skift til anden linje antipsykotisk tidlig intensiveret farmakologisk behandling (EIPT): Skift til clozapin

MDD-eksempel:

Behandling som sædvanlig (TAU): Skift til andenlinje antidepressiv Tidlig intensiveret farmakologisk behandling (EIPT): Oral antidepressiv plus esketamin næsespray eller esketamin IV eller ketamin IV

BD prøve:

Behandling som sædvanlig (TAU): Skift til quetiapin plus lithium eller valproatsyre eller lamotrigin

Tidlig intensiveret farmakologisk behandling (EIPT): Skift til:

1. en af ​​følgende: escitalopram, sertralin, duloxetin, bupropion eller venlafaxin plus
2. to af følgende: lithium, lamotrigin, valproatsyre eller quetiapin

Etiske overvejelser i forbindelse med det kliniske forsøg, herunder den forventede fordel for det enkelte forsøgsperson eller gruppe af forsøgspersoner repræsenteret af forsøgspersonerne samt arten og omfanget af byrder og risici. ) i klinisk praksis, og risikoen for bivirkninger er veletableret. I det aktuelle studie efterlignes klinisk praksis så meget som muligt for at maksimere generaliserbarheden og af gennemførlighedsformål. Til dette formål følges produktresuméer (SmPC'er) med hensyn til kontraindikationer (implementeret som udelukkelseskriterium), sikkerhedsforanstaltninger og tilladte kombinationer med andre lægemidler. Besøg på stedet og vurderinger holdes på et minimum for at holde emnebyrden på et acceptabelt niveau, samtidig med at undersøgelsens mål opfyldes. Blodprøver udtages kun, når forsøgspersoner giver samtykke; sikkerhedsforanstaltninger udføres som en del af den kliniske rutine.

Samlet set svarer risiciene til daglig klinisk praksis; den eneste forskel i forhold til klinisk praksis er anvendelsen af ​​tidlig intensiveret farmakologisk behandling tidligere i sygdommen. Disse intense behandlingsmuligheder er dog også almindeligt ordineret af klinikere. Der er ingen indikationer i eksisterende litteratur på, at den tidligere introduktion af disse lægemidler udgør en sikkerhedsrisiko.

En fordel ved undersøgelsen er, at hvis det faktisk viser sig, at den tidligt intensiverede farmakologiske behandling er forbundet med mere symptomforbedring i forhold til behandling som sædvanlig, kan behandlingsvejledningen ændres tilsvarende, og tidlig intensiveret farmakologisk behandling bliver tilgængelig tidligere i sygdomsforløbet , som andenlinjebehandling. Det vil betyde, at fremtidige forsøgspersoner skal igennem færre forsøg og fejl, hvilket resulterer i en reduceret byrde for forsøgspersoner samt lavere samfunds- og sundhedsomkostninger.