Trattamento farmacologico intensificato per schizofrenia, disturbo depressivo maggiore e depressione bipolare dopo un primo fallimento del trattamento (INTENSIFY)

Motivazione Schizofrenia (SZ), depressione bipolare (BD) e disturbi depressivi maggiori (MDD) colpiscono collettivamente oltre 10 milioni di persone in tutta l'Unione europea (UE) e sono associate a costi sanitari e sociali annuali superiori a 100 miliardi di euro. Quando viene diagnosticato uno di questi disturbi, ai pazienti vengono prescritti farmaci psicotropi come antidepressivi, stabilizzatori dell'umore e/o antipsicotici. L'efficacia di questi trattamenti per i singoli pazienti non può essere prevista. Dopo che questo trattamento di prima linea fallisce, di solito viene avviato un trattamento di seconda linea; quando anche questo non è efficace, viene avviato un trattamento di terza linea. I trattamenti di terza linea sono abbastanza efficaci, per le persone che non rispondono alle prime due linee di trattamento. Tuttavia, mancano prove chiare da confronti diretti degli algoritmi di trattamento. La domanda di ricerca è se i trattamenti di terza linea sarebbero più efficaci degli attuali trattamenti di seconda linea (trattamento come al solito) per schizofrenia, disturbo bipolare e depressione maggiore. Il trattamento di terza linea può quindi essere considerato "intensificato precocemente". Se questo è effettivamente il caso, ciò potrebbe portare alla prevenzione di sperimentazioni non necessarie di trattamenti inefficaci e raccomandazioni per adattamenti delle linee guida mondiali, nonché a una riduzione dei costi sanitari e sociali.

Obiettivo L'obiettivo primario è confrontare la risposta al trattamento, espressa come variazione media nella gravità dei sintomi misurata attraverso la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS; campione SZ) e la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg (MADRS; campioni MDD/BD) in corso di trattamento farmacologico precocemente intensificato a quello in corso di trattamento abituale, in soggetti che hanno avuto un primo fallimento del trattamento durante il trattamento di prima linea.

Principali endpoint dello studio Variazione del punteggio totale della gravità dei sintomi dal basale (visita 2) alla fine del trattamento (visita 4). Per SZ, questo viene misurato utilizzando PANSS. Per MDD e BD, viene applicato MADRS.

Endpoint di prova secondari

1. Tutti i campioni dello studio: per confrontare i cambiamenti nei punteggi secondari di gravità e miglioramento della Clinical Global Impression Scale (CGI 1) tra i due bracci di trattamento durante il periodo di trattamento di quattro (MDD)/sei (SZ/BD) settimane (visita 2 rispetto visita 4).
2. Tutti i campioni dello studio: per confrontare i cambiamenti nei livelli di depressione e ansia valutati con l'Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) tra i due bracci di trattamento durante il periodo di trattamento di quattro (MDD)/sei (SZ/BD) settimane (visita 2 rispetto alla visita 4).
3. Tutti i campioni di studio: per confrontare i cambiamenti nelle prestazioni cognitive misurate attraverso il Trail Making Test 3, il Digit Symbol Substitution Test 4, il Rey Auditory Verbal Learning Test 5 e il Perceived Deficits Questionnaire 6 tra i due bracci di trattamento rispetto ai quattro (MDD) /periodo di trattamento di sei (SZ/BD) settimane (visita 2 rispetto a visita 4).
4. Tutti i campioni dello studio: per confrontare i cambiamenti nella qualità della vita e nelle misure di funzionamento (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 e SDS 10 tra i due bracci di trattamento rispetto ai quattro (MDD) sei (SZ/BD ) periodo di trattamento di una settimana (visita 2 rispetto a visita 4).
5. Tutti i campioni dello studio: per confrontare la presenza di effetti collaterali misurati tramite la scala di valutazione generale degli effetti collaterali (GASE) e segnalati spontaneamente tra i due bracci di trattamento durante il periodo di trattamento di quattro (MDD)/sei (SZ/BD) settimane (visita 2 rispetto visita 4).
6. Tutti i campioni dello studio: per confrontare l'uso di farmaci concomitanti tra i due bracci di trattamento durante il periodo di trattamento di quattro (MDD)/sei (SZ/BD) settimane (visita 2 rispetto a visita 4).
7. Tutti i campioni dello studio: per confrontare l'interruzione prematura (momento e motivo) tra i due bracci di trattamento durante il periodo di trattamento di quattro (MDD)/sei (SZ/BD) settimane (visita 2 rispetto a visita 4).
8. Tutti i campioni dello studio: per confrontare gli effetti a lungo termine del trattamento tra i due bracci dello studio (visite di confronto 2, 4 e 5).
9. Campione SZ: per confrontare le variazioni nei punteggi della sottoscala PANSS tra i due bracci di trattamento durante il periodo di trattamento di sei settimane (visita 2 rispetto a visita 4).

Disegno dello studio Lo studio clinico è uno studio internazionale, multicentrico controllato, randomizzato, in aperto, con una durata del trattamento di 4-6 settimane.

Popolazione sperimentale L'obiettivo è quello di reclutare 418 soggetti in ciascuno dei campioni dello studio, portando a una dimensione totale del campione di 1254 soggetti. I campioni di studio sono: schizofrenia (schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o disturbo schizofreniforme), disturbo depressivo maggiore e disturbo depressivo bipolare (disturbo bipolare I o II attualmente in un episodio depressivo). Possono partecipare soggetti di sesso maschile e femminile, ricoverati e ambulatoriali, di età compresa tra i 18 ei 70 anni. I principali criteri di esclusione a tutela dei soggetti sono soggetti in stato di gravidanza o allattamento, soggetti con precedenti insuccessi ai trattamenti farmacologici precoci intensificati, intolleranza nota ad uno qualsiasi dei trattamenti o incontro a eventuali controindicazioni per i trattamenti farmacologici precoci intensificati.

Interventi

Per campione di studio (SZ, MDD, BD), i soggetti sono randomizzati al trattamento come di consueto (trattamento di seconda linea) o al trattamento farmacologico intensificato precocemente (trattamento di terza linea). Di seguito è riportato il trattamento per gruppo per campione di studio:

Campione SZ:

Trattamento come al solito (TAU): passaggio al trattamento farmacologico precoce intensificato antipsicotico di seconda linea (EIPT): passaggio alla clozapina

Esempio MDD:

Trattamento come al solito (TAU): passaggio all'antidepressivo di seconda linea Trattamento farmacologico precoce intensificato (EIPT): antidepressivo orale più esketamina spray nasale o esketamina IV o ketamina IV

Campione BD:

Trattamento come al solito (TAU): passare a quetiapina più litio o acido valproato o lamotrigina

Trattamento farmacologico precoce intensificato (EIPT): passare a:

1. uno dei seguenti: escitalopram, sertralina, duloxetina, bupropione o venlafaxina plus
2. due dei seguenti: litio, lamotrigina, acido valproato o quetiapina

Considerazioni etiche relative alla sperimentazione clinica, compreso il beneficio atteso per il singolo soggetto o gruppo di soggetti rappresentato dai soggetti della sperimentazione, nonché la natura e l'entità dell'onere e dei rischi Tutti i farmaci studiati nell'attuale sperimentazione sono ampiamente utilizzati (da soli o in combinazione ) nella pratica clinica e i rischi di effetti collaterali sono ben stabiliti. Nel presente studio, la pratica clinica è imitata il più possibile per massimizzare la generalizzabilità e per scopi di fattibilità. A tal fine, vengono seguiti i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per quanto riguarda le controindicazioni (implementate come criterio di esclusione), le misure di sicurezza e le combinazioni consentite con altri farmaci. Le visite in loco e le valutazioni sono ridotte al minimo per mantenere il carico del soggetto a un livello accettabile, pur raggiungendo gli obiettivi dello studio. I campioni di sangue vengono raccolti solo quando i soggetti forniscono il consenso; le misure di sicurezza sono eseguite come parte della routine clinica.

Nel complesso, i rischi sono simili alla pratica clinica quotidiana; l'unica differenza rispetto alla pratica clinica è l'applicazione precoce del trattamento farmacologico intensificato precocemente nella malattia. Tuttavia, queste intense opzioni di trattamento sono anche comunemente prescritte dai medici. Non ci sono indicazioni nella letteratura esistente che l'introduzione anticipata di questi farmaci rappresenti un rischio per la sicurezza.

Un vantaggio dello studio è che se effettivamente si scopre che il trattamento farmacologico precoce intensificato è associato a un miglioramento dei sintomi maggiore rispetto al trattamento normale, le linee guida terapeutiche possono essere modificate di conseguenza e il trattamento farmacologico precoce intensificato diventa disponibile prima nel corso della malattia , come trattamento di seconda linea. Ciò significherebbe che i futuri soggetti dovranno sottoporsi a meno tentativi ed errori, il che si traduce in un onere ridotto per i soggetti e in minori costi sociali e sanitari.