Tratamiento farmacológico intensificado de la esquizofrenia, el trastorno depresivo mayor y la depresión bipolar tras un primer tratamiento fallido (INTENSIFY)

Justificación La esquizofrenia (SZ), la depresión bipolar (BD) y los trastornos depresivos mayores (MDD) afectan colectivamente a más de 10 millones de personas en la Unión Europea (UE) y están asociados con costos sociales y de atención médica anuales que superan los 100 mil millones de euros. Cuando se les diagnostica uno de estos trastornos, a los pacientes se les recetan medicamentos psicotrópicos como antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo y/o antipsicóticos. No se puede predecir la eficacia de estos tratamientos para pacientes individuales. Después de que falla este tratamiento de primera línea, generalmente se inicia un tratamiento de segunda línea; cuando esto tampoco es efectivo, se inicia un tratamiento de tercera línea. Los tratamientos de tercera línea son bastante efectivos para las personas que no responden a las dos primeras líneas de tratamientos. Sin embargo, falta evidencia clara de comparaciones directas de algoritmos de tratamiento. La pregunta de investigación es si los tratamientos de tercera línea serían más eficaces que los tratamientos actuales de segunda línea (tratamiento habitual) para la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión mayor. El tratamiento de tercera línea puede entonces considerarse como 'intensificado tempranamente'. Si este es realmente el caso, esto podría conducir a la prevención de ensayos innecesarios de tratamientos ineficaces y recomendaciones para adaptaciones de las pautas mundiales, así como a una reducción de los costos sociales y de atención médica.

Objetivo El objetivo principal es comparar la respuesta al tratamiento, expresada como cambio medio en la gravedad de los síntomas medidos a través de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS; muestra SZ) y la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS; muestras MDD/BD) bajo un tratamiento farmacológico de intensificación temprana al tratamiento habitual, en sujetos que tuvieron un fracaso del tratamiento por primera vez en su tratamiento de primera línea.

Criterios de valoración principales del ensayo Cambio en la puntuación total de la gravedad de los síntomas desde el inicio (visita 2) hasta el final del tratamiento (visita 4). Para SZ, esto se mide usando PANSS. Para MDD y BD, se aplica MADRS.

Criterios de valoración secundarios del ensayo

1. Todas las muestras del estudio: para comparar los cambios en las subpuntuaciones de gravedad y mejora de la Escala de Impresión Clínica Global (CGI 1) entre los dos brazos de tratamiento durante el período de tratamiento de cuatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
2. Todas las muestras del estudio: para comparar los cambios en los niveles de depresión y ansiedad evaluados con la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS 2) entre los dos brazos de tratamiento durante el período de tratamiento de cuatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
3. Todas las muestras del estudio: para comparar los cambios en el rendimiento cognitivo medidos a través de Trail Making Test 3, Digit Symbol Substitution Test 4, Rey Audiy Verbal Learning Test 5, así como el Perceived Deficits Questionnaire 6 entre los dos brazos de tratamiento sobre los cuatro (MDD) /seis (SZ/BD) semanas de tratamiento (visita 2 versus visita 4).
4. Todas las muestras del estudio: para comparar los cambios en la calidad de vida y las medidas de funcionamiento (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 y SDS 10 entre los dos brazos de tratamiento sobre los cuatro (MDD) seis (SZ/BD ) semana del período de tratamiento (visita 2 versus visita 4).
5. Todas las muestras del estudio: para comparar la presencia de efectos secundarios medidos a través de la Escala de evaluación general de efectos secundarios (GASE) e informados espontáneamente entre los dos brazos de tratamiento durante el período de tratamiento de cuatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
6. Todas las muestras del estudio: para comparar el uso de medicación concomitante entre los dos brazos de tratamiento durante el período de tratamiento de cuatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
7. Todas las muestras del estudio: para comparar la interrupción prematura (momento y motivo) entre los dos brazos de tratamiento durante el período de tratamiento de cuatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
8. Todas las muestras del estudio: para comparar los efectos a largo plazo del tratamiento entre los dos brazos del estudio (visita de comparación 2, 4 y 5).
9. Muestra SZ: para comparar los cambios en las puntuaciones de la subescala PANSS entre los dos brazos de tratamiento durante el período de tratamiento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Diseño del ensayo El estudio clínico es un ensayo internacional, multicéntrico, controlado, aleatorizado y abierto, con una duración del tratamiento de 4 a 6 semanas.

Población de prueba El objetivo es reclutar 418 sujetos en cada una de las muestras del estudio, lo que lleva a un tamaño de muestra total de 1254 sujetos. Las muestras de estudio son: esquizofrenia (esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno esquizofreniforme), trastorno depresivo mayor y trastorno depresivo bipolar (trastorno bipolar I o II actualmente en episodio depresivo). Pueden participar sujetos masculinos y femeninos, pacientes hospitalizados y ambulatorios, dentro del rango de edad de 18 a 70 años. Los principales criterios de exclusión para proteger a los sujetos son sujetos que estén embarazadas o amamantando, sujetos con fracaso previo a los tratamientos farmacológicos de intensificación temprana, intolerancia conocida a alguno de los tratamientos o que presenten alguna contraindicación para los tratamientos farmacológicos de intensificación temprana.

Intervenciones

Por muestra de estudio (SZ, MDD, BD), los sujetos se aleatorizan al tratamiento habitual (tratamiento de segunda línea) o al tratamiento farmacológico de intensificación temprana (tratamiento de tercera línea). El tratamiento por grupo por muestra de estudio se puede encontrar a continuación:

SZ muestra:

Tratamiento habitual (TAU): Cambiar a antipsicótico de segunda línea Tratamiento farmacológico intensificado tempranamente (EIPT): Cambiar a clozapina

muestra MDD:

Tratamiento habitual (TAU): Cambiar a un antidepresivo de segunda línea Tratamiento farmacológico intensificado temprano (EIPT): Antidepresivo oral más esketamina en aerosol nasal o esketamina IV o ketamina IV

Muestra de BD:

Tratamiento habitual (TAU): Cambiar a quetiapina más litio o ácido valproato o lamotrigina

Tratamiento Farmacológico Intensificado Tempranamente (EIPT): Cambiar a:

1. uno de los siguientes: escitalopram, sertralina, duloxetina, bupropión o venlafaxina más
2. dos de los siguientes: litio, lamotrigina, ácido valproato o quetiapina

Consideraciones éticas relacionadas con el ensayo clínico, incluido el beneficio esperado para el sujeto individual o el grupo de sujetos representados por los sujetos del ensayo, así como la naturaleza y el alcance de la carga y los riesgos. Todos los medicamentos estudiados en el ensayo actual se usan ampliamente (solos o en combinación). ) en la práctica clínica y los riesgos de efectos secundarios están bien establecidos. En el estudio actual, la práctica clínica se imita tanto como sea posible para maximizar la generalización y con fines de viabilidad. Para ello, se siguen Resúmenes de las Características del Producto (SmPCs) en cuanto a contraindicaciones (implementado como criterio de exclusión), medidas de seguridad y combinaciones permitidas con otros medicamentos. Las visitas al sitio y las evaluaciones se reducen al mínimo para mantener la carga del sujeto en un nivel aceptable, mientras se cumplen los objetivos del estudio. Las muestras de sangre solo se recolectan cuando los sujetos dan su consentimiento; las medidas de seguridad se realizan como parte de la rutina clínica.

En general, los riesgos son similares a la práctica clínica diaria; la única diferencia con respecto a la práctica clínica es la aplicación del tratamiento farmacológico intensificado precozmente en una etapa más temprana de la enfermedad. Sin embargo, estas opciones de tratamiento intenso también son recetadas comúnmente por los médicos. No hay indicios en la literatura existente de que la introducción temprana de estos medicamentos represente un riesgo para la seguridad.

Un beneficio del estudio es que, si resulta que el tratamiento farmacológico de intensificación temprana se asocia con una mayor mejoría de los síntomas en comparación con el tratamiento habitual, las pautas de tratamiento pueden modificarse en consecuencia y el tratamiento farmacológico de intensificación temprana estará disponible antes en el curso de la enfermedad. , como tratamiento de segunda línea. Esto significaría que los futuros sujetos tienen que pasar por menos pruebas y errores, lo que se traduce en una carga reducida para los sujetos, así como en menores costos sociales y de atención médica.