Intenzivní farmakologická léčba schizofrenie, velké depresivní poruchy a bipolární deprese po prvním selhání léčby (INTENSIFY)

Odůvodnění Schizofrenie (SZ), bipolární deprese (BD) a závažné depresivní poruchy (MDD) společně postihují více než 10 milionů lidí v celé Evropské unii (EU) a jsou spojeny s ročními zdravotními a společenskými náklady přesahujícími 100 miliard eur. Když je diagnostikována jedna z těchto poruch, jsou pacientům předepsány psychotropní léky, jako jsou antidepresiva, stabilizátory nálady a/nebo antipsychotika. Účinnost těchto léčebných postupů u jednotlivých pacientů nelze předvídat. Poté, co tato léčba první linie selže, je obvykle zahájena léčba druhé linie; pokud ani toto není účinné, nastupuje léčba třetí linie. Léčba třetí linie je poměrně účinná u lidí, kteří nereagují na první dvě linie léčby. Jasné důkazy z přímého srovnání léčebných algoritmů však chybí. Výzkumnou otázkou je, zda by léčba třetí linie byla účinnější než současná léčba druhé linie (léčba jako obvykle) u schizofrenie, bipolárních a velkých depresivních poruch. Léčba třetí linie pak může být považována za „včasnou intenzifikaci“. Pokud by tomu tak skutečně bylo, mohlo by to vést k prevenci zbytečných zkoušek neúčinných léčebných postupů a doporučení k úpravám celosvětových doporučení a také ke snížení nákladů na zdravotní péči a společnosti.

Cíl Primárním cílem je porovnat odpověď na léčbu, vyjádřenou jako průměrná změna závažnosti symptomů měřená pomocí škály pozitivních a negativních syndromů (PANSS; vzorek SZ) a Montgomery-Åsbergovy škály pro hodnocení deprese (MADRS; vzorky MDD/BD) pod časně intenzifikovanou farmakologickou léčbou k léčbě jako obvykle u subjektů, u kterých došlo k prvnímu selhání léčby při léčbě první linie.

Cíle hlavní studie Změna celkového skóre závažnosti symptomů od výchozího stavu (návštěva 2) do konce léčby (návštěva 4). U SZ se to měří pomocí PANSS. Pro MDD a BD se používá MADRS.

Sekundární koncové body studie

1. Všechny vzorky studie: k porovnání změn v závažnosti a dílčích skóre zlepšení klinické globální škály dojmů (CGI 1) mezi dvěma léčebnými rameny během čtyř (MDD)/šesti (SZ/BD) týdnů léčby (návštěva 2 versus návštěva 4).
2. Všechny vzorky studie: k porovnání změn v úrovních deprese a úzkosti, jak byly hodnoceny pomocí Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS 2) mezi dvěma léčebnými rameny během čtyř (MDD)/šesti (SZ/BD) týdnů léčby (návštěva 2 versus návštěva 4).
3. Všechny vzorky studie: k porovnání změn v kognitivní výkonnosti měřené pomocí testu vytváření stopy 3, testu substituce číslicových symbolů 4, testu sluchového verbálního učení Rey 5 a také dotazníku o vnímaných deficitech 6 mezi dvěma léčebnými rameny přes čtyři (MDD) /šesti (SZ/BD) týdenní léčebné období (návštěva 2 versus návštěva 4).
4. Všechny vzorky studie: k porovnání změn v kvalitě života a funkčních opatřeních (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 a SDS 10 mezi dvěma léčebnými rameny přes čtyři (MDD) šest (SZ/BD) ) týdenní období léčby (návštěva 2 versus návštěva 4).
5. Všechny vzorky studie: k porovnání přítomnosti vedlejších účinků měřených pomocí stupnice obecného hodnocení vedlejších účinků (GASE) a hlášených spontánně mezi dvěma léčebnými rameny během čtyř (MDD)/šestitýdenního (SZ/BD) období léčby (návštěva 2 versus návštěva 4).
6. Všechny vzorky studie: k porovnání užívání souběžné medikace mezi dvěma léčebnými rameny během čtyř (MDD)/šestitýdenního (SZ/BD) léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).
7. Všechny vzorky studie: k porovnání předčasného ukončení (načasování a důvod) mezi dvěma léčebnými rameny během čtyř (MDD)/šestitýdenního (SZ/BD) léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).
8. Všechny vzorky studie: pro srovnání dlouhodobých účinků léčby mezi dvěma rameny studie (srovnávací návštěva 2, 4 a 5).
9. Vzorek SZ: k porovnání změn ve skóre subškály PANSS mezi dvěma léčebnými rameny během šestitýdenního léčebného období (návštěva 2 versus návštěva 4).

Uspořádání studie Klinická studie je mezinárodní, multicentrická kontrolovaná, randomizovaná, otevřená studie s délkou léčby 4–6 týdnů.

Pokusná populace Cílem je získat 418 subjektů do každého ze vzorků studie, což vede k celkové velikosti vzorku 1254 subjektů. Vzorky studie jsou: schizofrenie (schizofrenie, schizoafektivní porucha nebo schizofreniformní porucha), velká depresivní porucha a bipolární depresivní porucha (bipolární porucha I nebo II v současné době v depresivní epizodě). Zúčastnit se mohou muži a ženy, hospitalizovaní i ambulantní pacienti ve věkovém rozmezí 18 až 70 let. Hlavními vylučovacími kritérii pro ochranu subjektů jsou subjekty, které jsou těhotné nebo kojící, subjekty s předchozím selháním včasné intenzifikované farmakologické léčby, se známou nesnášenlivostí jakékoli z těchto terapií nebo splňující jakékoli kontraindikace pro včasnou intenzifikovanou farmakologickou léčbu.

Zásahy

Na studijní vzorek (SZ, MDD, BD) jsou subjekty randomizovány k léčbě jako obvykle (léčba druhé linie) nebo k časně intenzifikované farmakologické léčbě (léčba třetí linie). Ošetření podle skupiny na studijní vzorek lze nalézt níže:

Ukázka SZ:

Obvyklá léčba (TAU): Přechod na antipsychotika druhé linie Časně intenzifikovaná farmakologická léčba (EIPT): Přechod na klozapin

Ukázka MDD:

Obvyklá léčba (TAU): Přejděte na antidepresivum druhé linie Časně zesílená farmakologická léčba (EIPT): Perorální antidepresivum plus esketamin nosní sprej nebo esketamin IV nebo ketamin IV

Ukázka BD:

Obvyklá léčba (TAU): Přejděte na kvetiapin plus lithium nebo kyselinu valproátovou nebo lamotrigin

Včasná intenzifikovaná farmakologická léčba (EIPT): Přejděte na:

1. jeden z následujících: escitalopram, sertralin, duloxetin, bupropion nebo venlafaxin plus
2. dva z následujících: lithium, lamotrigin, kyselina valproátová nebo kvetiapin

Etická hlediska týkající se klinického hodnocení včetně očekávaného přínosu pro jednotlivého subjektu nebo skupinu subjektů reprezentovaných subjekty hodnocení, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik Všechny léky studované v současné studii jsou široce používány (samostatně nebo v kombinaci ) v klinické praxi a rizika nežádoucích účinků jsou dobře známá. V současné studii je klinická praxe co nejvíce napodobována, aby se maximalizovala zobecnění a pro účely proveditelnosti. Za tímto účelem jsou dodržovány souhrny údajů o přípravku (SmPC) s ohledem na kontraindikace (implementované jako vylučovací kritérium), bezpečnostní opatření a povolené kombinace s jinými léky. Návštěvy na místě a hodnocení jsou omezeny na minimum, aby se zátěž subjektu udržela na přijatelné úrovni a zároveň byly splněny cíle studie. Vzorky krve se odebírají pouze tehdy, když subjekty poskytnou souhlas; bezpečnostní opatření jsou prováděna jako součást klinické rutiny.

Celkově jsou rizika podobná každodenní klinické praxi; jediným rozdílem oproti klinické praxi je aplikace časně intenzifikované farmakologické léčby v časnější fázi onemocnění. Tyto intenzivní možnosti léčby však běžně předepisují také lékaři. V existující literatuře nejsou žádné náznaky, že dřívější zavedení těchto léků představuje bezpečnostní riziko.

Přínos studie spočívá v tom, že pokud se skutečně ukáže, že časně intenzifikovaná farmakologická léčba je spojena s větším zlepšením symptomů ve srovnání s běžnou léčbou, mohou být podle toho změněny léčebné pokyny a časně intenzifikovaná farmakologická léčba bude dostupná dříve v průběhu onemocnění , jako léčba druhé linie. To by znamenalo, že budoucí subjekty budou muset procházet méně pokusy a omyly, což má za následek snížení zátěže pro subjekty a také nižší společenské a zdravotní náklady.