Tratamento farmacológico intensificado para esquizofrenia, transtorno depressivo maior e depressão bipolar após falha no tratamento inicial (INTENSIFY)

Justificativa Esquizofrenia (SZ), depressão bipolar (BD) e transtornos depressivos maiores (MDD) afetam coletivamente mais de 10 milhões de pessoas em toda a União Europeia (UE) e estão associados a custos sociais e de saúde anuais superiores a 100 bilhões de euros. Quando diagnosticados com um desses distúrbios, os pacientes recebem prescrição de medicamentos psicotrópicos, como antidepressivos, estabilizadores de humor e/ou antipsicóticos. A eficácia desses tratamentos para pacientes individuais não pode ser prevista. Após a falha desse tratamento de primeira linha, geralmente é iniciado um tratamento de segunda linha; quando isso também não é eficaz, um tratamento de terceira linha é iniciado. Os tratamentos de terceira linha são bastante eficazes para pessoas que não respondem às duas primeiras linhas de tratamento. No entanto, faltam evidências claras de comparações diretas de algoritmos de tratamento. A questão da pesquisa é se os tratamentos de terceira linha seriam mais eficazes do que os atuais tratamentos de segunda linha (tratamento usual) para esquizofrenia, transtornos bipolares e depressivos maiores. O tratamento de terceira linha pode então ser considerado como 'intensificado precocemente'. Se este for realmente o caso, isso pode levar à prevenção de ensaios desnecessários de tratamentos ineficazes e recomendações para adaptações de diretrizes mundiais, bem como a uma redução dos custos sociais e de saúde.

Objetivo O objetivo principal é comparar a resposta ao tratamento, expressa como mudança média na gravidade dos sintomas, conforme medido pela Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS; amostra SZ) e a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS; amostras MDD/BD) sob um tratamento farmacológico intensificado precocemente para aquele sob tratamento usual, em indivíduos que tiveram uma falha no tratamento inicial em seu tratamento de primeira linha.

Desfechos principais do estudo Alteração na pontuação total da gravidade dos sintomas desde o início (visita 2) até o final do tratamento (visita 4). Para SZ, isso é medido usando PANSS. Para MDD e BD, MADRS é aplicado.

Pontos finais de teste secundários

1. Todas as amostras do estudo: para comparar as mudanças nas subpontuações de gravidade e melhora da Escala de Impressão Clínica Global (CGI 1) entre os dois grupos de tratamento durante o período de tratamento de quatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
2. Todas as amostras do estudo: para comparar as mudanças nos níveis de depressão e ansiedade conforme avaliado com a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS 2) entre os dois grupos de tratamento durante o período de tratamento de quatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
3. Todas as amostras do estudo: para comparar as mudanças no desempenho cognitivo conforme medido através do Trail Making Test 3, Teste de Substituição de Símbolos de Dígitos 4, Teste de Aprendizagem Auditiva Verbal Rey 5, bem como o Questionário de Déficits Percebidos 6 entre os dois braços de tratamento sobre os quatro (MDD) /período de tratamento de seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
4. Todas as amostras do estudo: para comparar mudanças na qualidade de vida e medidas de funcionamento (Q-LES-Q-SF 7, LAPS 8, QLS-100 9 e SDS 10 entre os dois braços de tratamento ao longo dos quatro (MDD) seis (SZ/BD ) semana de período de tratamento (visita 2 versus visita 4).
5. Todas as amostras do estudo: para comparar a presença de efeitos colaterais medidos pela Escala de Avaliação Geral de Efeitos Colaterais (GASE) e relatados espontaneamente entre os dois grupos de tratamento durante o período de tratamento de quatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
6. Todas as amostras do estudo: para comparar o uso de medicação concomitante entre os dois braços de tratamento durante o período de tratamento de quatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
7. Todas as amostras do estudo: para comparar a descontinuação prematura (momento e motivo) entre os dois grupos de tratamento durante o período de tratamento de quatro (MDD)/seis (SZ/BD) semanas (visita 2 versus visita 4).
8. Todas as amostras do estudo: para comparar os efeitos a longo prazo do tratamento entre os dois braços do estudo (visita de comparação 2, 4 e 5).
9. Amostra SZ: para comparar as mudanças nas pontuações da subescala PANSS entre os dois grupos de tratamento durante o período de tratamento de seis semanas (visita 2 versus visita 4).

Desenho do estudo O estudo clínico é um estudo internacional, multicêntrico, controlado, randomizado, aberto, com duração de tratamento de 4-6 semanas.

População do ensaio O objetivo é recrutar 418 indivíduos para cada uma das amostras do estudo, levando a um tamanho amostral total de 1254 indivíduos. As amostras do estudo são: esquizofrenia (esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo ou transtorno esquizofreniforme), transtorno depressivo maior e transtorno depressivo bipolar (transtorno bipolar I ou II atualmente em um episódio depressivo). Indivíduos do sexo masculino e feminino, pacientes internados e ambulatoriais, na faixa etária de 18 a 70 anos, são elegíveis para participação. Os principais critérios de exclusão para proteger os indivíduos são indivíduos grávidas ou lactantes, indivíduos com falha anterior nos tratamentos farmacológicos intensificados precocemente, intolerância conhecida a qualquer um dos tratamentos ou que cumpram quaisquer contra-indicações para os tratamentos farmacológicos intensificados precocemente.

Intervenções

Por amostra do estudo (SZ, MDD, BD), os indivíduos são randomizados para o tratamento usual (tratamento de segunda linha) ou para o tratamento farmacológico intensificado precocemente (tratamento de terceira linha). O tratamento por grupo por amostra de estudo pode ser encontrado abaixo:

Amostra SZ:

Tratamento habitual (TAU): Mudar para antipsicótico de segunda linha Tratamento farmacológico de intensificação precoce (EIPT): Mudar para clozapina

Exemplo de MDD:

Tratamento habitual (TAU): Mudar para antidepressivo de segunda linha Tratamento farmacológico intensificado precocemente (EIPT): Antidepressivo oral mais escetamina spray nasal ou escetamina IV ou cetamina IV

amostra BD:

Tratamento habitual (TAU): mudar para quetiapina mais lítio ou ácido valproato ou lamotrigina

Tratamento Farmacológico Intensificado Precocemente (EIPT): Mude para:

1. um dos seguintes: escitalopram, sertralina, duloxetina, bupropiona ou venlafaxina mais
2. dois dos seguintes: lítio, lamotrigina, ácido valproato ou quetiapina

Considerações éticas relativas ao ensaio clínico, incluindo o benefício esperado para o sujeito individual ou grupo de sujeitos representados pelos sujeitos do ensaio, bem como a natureza e extensão da carga e riscos Todos os medicamentos estudados no ensaio atual são amplamente utilizados (isolados ou em combinação ) na prática clínica e os riscos de efeitos colaterais estão bem estabelecidos. No estudo atual, a prática clínica é imitada tanto quanto possível para maximizar a generalização e para fins de viabilidade. Para tanto, são seguidos os Resumos das Características do Medicamento (SmPCs) no que diz respeito às contraindicações (implementadas como critério de exclusão), medidas de segurança e combinações permitidas com outros medicamentos. As visitas e avaliações no local são reduzidas ao mínimo para manter a carga do sujeito em um nível aceitável, ao mesmo tempo em que atende aos objetivos do estudo. As amostras de sangue são coletadas apenas quando os sujeitos dão consentimento; medidas de segurança são realizadas como parte da rotina clínica.

No geral, os riscos são semelhantes à prática clínica diária; a única diferença em relação à prática clínica é a aplicação do tratamento farmacológico intensificado precocemente no início da doença. No entanto, essas opções de tratamento intenso também são comumente prescritas pelos médicos. Não há indicações na literatura existente de que a introdução precoce desses medicamentos represente um risco à segurança.

Um benefício do estudo é que, se realmente for comprovado que o tratamento farmacológico intensificado precocemente está associado a mais melhora dos sintomas em comparação com o tratamento usual, as diretrizes de tratamento podem ser alteradas de acordo e o tratamento farmacológico intensificado precocemente se torna disponível mais cedo no curso da doença , como tratamento de segunda linha. Isso significaria que os futuros sujeitos teriam que passar por menos tentativas e erros, o que resulta em uma carga reduzida para os sujeitos, bem como custos sociais e de saúde mais baixos.