Effekten af ​​zoledronat på forebyggelse af lungebetændelse hos hoftefrakturpatienter (Zoo-P)

N-BP'er anvendes i vid udstrækning til behandling af osteoporose og forebyggelse af frakturer. Selvom alendronat er den første linje antiosteoporose medicin i mange lande, er det forbundet med esophageal og gastrointestinale irritation. Derudover er kuren for alendronat en tablet om ugen, og omhyggelig brug af alendronat er påkrævet for at undgå mave-tarm irritation (f.eks. tag tabletten på tom mave, hold dig oprejst i mindst 30 minutter efter at have taget medicinen), hvilket fører til relativt lav lægemiddelcompliance. På den anden side er regimen for zoledronat 5 mg infusion en gang om året. Da indgivelsesvejen er intravenøs infusion, undgår den gastrointestinale irritationsproblemet. Med hensyn til frakturforebyggelse har zoledronat en bevist bedre effekt end alendronat. Det vigtigste er, at tidligere HORIZON-forsøg med tilbagevendende frakturer viste, at brug af zoledronat reducerede risikoen for dødelighed ud over frakturforebyggelse. Således anses zoledronat for at være det mest effektive N-BP i klinisk brug.

N-BP'er kunne udøve ekstra-skeletale gavnlige effekter. I 2018 viste vores virkelige tilbøjelighedsscore-matchede undersøgelse (N=34.991) ved hjælp af Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS), en klinisk database administreret af Hong Kong Hospital Authority, at brugen af ​​N-BP'er var signifikant forbundet med reduceret risiko for myokardieinfarkt og slagtilfælde hos hoftefrakturpatienter. Senere samme år viste et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) med 2.000 osteopeniske kvinder, at zoledronat kan reducere risikoen for myokardieinfarkt med en odds ratio på 0,61 (95 % CI: 0,36-1,02) efter opfølgning i 6 år. De udførte efterfølgende en detaljeret post-hoc analyse og viste, at brug af zoledronat var signifikant forbundet med reduceret risiko for myokardieinfarkt, sammensat kardiovaskulært endepunkt og fatalt slagtilfælde. Dette eksempel demonstrerede ikke kun den ekstra-skeletale effekt af N-BP'er, men viste også, at højkvalitets data fra den virkelige verden med state-of-the-art statistisk metode potentielt kunne være nyttige i kausal inferens.

Ud over hjerte-kar-sygdomme kan N-BP'er være nyttige til at forebygge lungebetændelse. Præklinisk undersøgelse viste, at N-BP'er er anti-inflammatoriske og kan modulere makrofager som reaktion på lungebetændelse. Derudover viste farmakokinetiske undersøgelser, at den højeste koncentration af N-BP'er blev påvist i andre luftrør end knogler efter oral indtagelse eller intravenøs infusion af N-BP'er. Blandt forskellige N-BP'er blev alendronat påvist i luftrøret med en koncentration på 607 ng/ml 72 timer efter oral indtagelse, hvilket var næsten halvdelen af ​​koncentrationen (1370 ng/ml) påvist i hvirvler. Således gennemførte vi et virkeligt befolkningsbaseret tilbøjelighedsscore-matchet studie i en kohorte på 54.047 hoftefrakturpatienter for at undersøge sammenhængen mellem brug af N-BP og risiko for lungebetændelse. Blandt hoftefrakturpatienter var N-BP brug signifikant forbundet med 24 % risikoreduktion i lungebetændelse (hazard ratio [HR]: 0,76; 95 % konfidensinterval [CI]: 0,70-0,83), med en absolut risikoforskel på 2 %. Lignende signifikant sammenhæng blev observeret for lungebetændelsesdødelighed. For yderligere at reducere den potentielle skævhed ved forvirring efter indikation udførte vi en følsomhedsanalyse ved at inkludere brugere af andre anti-osteoporose-medicin i kontrolgruppen i stedet for patienter uden at bruge nogen anti-osteoporose-medicin. En lignende signifikant sammenhæng blev observeret. I overensstemmelse med de prækliniske undersøgelser leverede vi evidens for N-BP'er til forebyggelse af lungebetændelse. Denne konstatering tiltrak bred mediedækning, herunder Reuters og New York Times.

Selvom udnyttelse af data fra den virkelige verden er en ny tilgang til evaluering af lægemiddeleffektivitet, betragtes RCT stadig som guldstandarden i evaluering af lægemiddeleffektivitet. Traditionel forklarende RCT kan dog have dårlig generaliserbarhed på grund af højt udvalgte patienter og kontrollerede miljøer. Således er et pragmatisk klinisk forsøg udviklet til at evaluere, om den testede intervention er effektiv i den virkelige kliniske rutine, ved at reducere bias ved hjælp af randomisering og forbedre generaliserbarheden ved hjælp af virkelige omgivelser. Vi sigter mod at evaluere, om zoledronat reducerer risikoen for lungebetændelse hos hoftefrakturpatienter ved hjælp af pragmatisk klinisk forsøgstilgang.