Effekten av zoledronat på forebygging av lungebetennelse hos pasienter med hoftebrudd (Zoo-P)

N-BP er mye brukt i behandling av osteoporose og forebygging av brudd. Selv om alendronat er førstelinjemedisinen mot osteoporose i mange land, er det assosiert med esophageal og gastrointestinal irritasjon. I tillegg er regimet for alendronat én tablett per uke, og forsiktig bruk av alendronat er nødvendig for å unngå gastrointestinal irritasjon (f.eks. ta tabletten på tom mage, hold deg oppreist i minst 30 minutter etter at du har tatt medisinen), noe som fører til relativt lav legemiddeloverholdelse. På den annen side er regimet med zoledronat 5 mg infusjon en gang i året. Siden administrasjonsmåten er intravenøs infusjon, unngår den gastrointestinale irritasjonsproblem. Når det gjelder forebygging av brudd, har zoledronat en bevist bedre effekt enn alendronat. Viktigst av alt, tidligere HORIZON studie med tilbakevendende brudd viste at bruk av zoledronat reduserte risikoen for dødelighet i tillegg til bruddforebygging. Dermed anses zoledronat som det mest effektive N-BP i klinisk bruk.

N-BP kan ha gunstige effekter utenom skjelett. I 2018 viste vår virkelige tilbøyelighetspoengstudie (N=34 991) ved bruk av Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS), en klinisk database administrert av Hong Kong Hospital Authority, at bruk av N-BPer var signifikant assosiert med redusert risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag hos hoftebruddpasienter. Senere samme år viste en randomisert kontrollert studie (RCT) med 2000 osteopeniske kvinner at zoledronat kan redusere risikoen for hjerteinfarkt med en oddsratio på 0,61 (95 % KI: 0,36-1,02) etter oppfølging i 6 år. De utførte deretter en detaljert post-hoc-analyse og viste at bruk av zoledronat var signifikant assosiert med redusert risiko for hjerteinfarkt, sammensatt kardiovaskulært endepunkt og fatalt hjerneslag. Dette eksemplet demonstrerte ikke bare den ekstra skjeletteffekten av N-BPer, men viste også at høykvalitets data fra den virkelige verden med state-of-the-art statistisk metode potensielt kan være nyttig i kausal slutning.

I tillegg til kardiovaskulære sykdommer, kan N-BP være nyttig for å forebygge lungebetennelse. Preklinisk studie viste at N-BP er anti-inflammatorisk og kan modulere makrofager som respons på lungebetennelse. I tillegg viste farmakokinetiske studier at den høyeste konsentrasjonen av N-BP ble påvist i andre luftrør enn bein etter oralt inntak eller intravenøs infusjon av N-BP. Blant ulike N-BPer ble alendronat påvist i luftrøret med en konsentrasjon på 607 ng/ml 72 timer etter oralt inntak, som var nesten halvparten av konsentrasjonen (1370 ng/ml) påvist i ryggvirvlene. Derfor gjennomførte vi en virkelig populasjonsbasert tilbøyelighetsscore-matchet studie i en kohort på 54 047 hoftebruddpasienter for å undersøke sammenhengen mellom bruk av N-BP og risiko for lungebetennelse. Blant hoftebruddpasienter var N-BP bruk signifikant assosiert med 24 % risikoreduksjon i lungebetennelse (hazard ratio [HR]: 0,76; 95 % konfidensintervall [KI]: 0,70-0,83), med en absolutt risikoforskjell på 2 %. Tilsvarende signifikant sammenheng ble observert for lungebetennelsesdødelighet. For ytterligere å redusere den potensielle skjevheten ved forvirring etter indikasjon, utførte vi en sensitivitetsanalyse ved å inkludere brukere av andre anti-osteoporose-medisiner i kontrollgruppen, i stedet for pasienter uten å bruke noen anti-osteoporose-medisiner. En lignende signifikant sammenheng ble observert. I samsvar med de prekliniske studiene ga vi bevis for N-BP i forebygging av lungebetennelse. Dette funnet tiltrakk seg bred mediedekning, inkludert Reuters og New York Times.

Selv om bruk av data fra den virkelige verden er en fremvoksende tilnærming for å evaluere legemiddeleffektivitet, anses RCT fortsatt som gullstandarden for evaluering av legemiddeleffektivitet. Imidlertid kan tradisjonell forklarende RCT ha dårlig generaliserbarhet på grunn av høyt utvalgte pasienter og kontrollerte miljøer. Dermed er pragmatisk klinisk utprøving utviklet for å evaluere om den testede intervensjonen er effektiv i den virkelige rutinemessige kliniske praksisen, ved å redusere skjevhet ved å bruke randomisering og forbedre generaliserbarheten ved bruk av virkelige omgivelser. Vi tar sikte på å evaluere om zoledronat reduserer risikoen for lungebetennelse hos pasienter med hoftebrudd ved bruk av pragmatisk tilnærming til kliniske studier.