L'effetto dello zoledronato sulla prevenzione della polmonite nei pazienti con frattura dell'anca (Zoo-P)

Gli N-BP sono ampiamente utilizzati nel trattamento dell'osteoporosi e nella prevenzione delle fratture. Sebbene l'alendronato sia il farmaco antiosteoporosi di prima linea in molti paesi, è associato a irritazione esofagea e gastrointestinale. Inoltre, il regime per l'alendronato è di una compressa alla settimana ed è necessario un uso attento dell'alendronato per evitare irritazioni gastrointestinali (ad es. assumere la compressa a stomaco vuoto, rimanere in posizione eretta per almeno 30 minuti dopo l'assunzione del farmaco), portando a una relativamente bassa compliance al farmaco. D'altra parte, il regime di zoledronato è l'infusione di 5 mg una volta all'anno. Poiché la via di somministrazione è l'infusione endovenosa, evita il problema dell'irritazione gastrointestinale. In termini di prevenzione delle fratture, lo zoledronato ha dimostrato un'efficacia migliore rispetto all'alendronato. Ancora più importante, il precedente studio HORIZON sulle fratture ricorrenti ha dimostrato che l'uso di zoledronato ha ridotto il rischio di mortalità oltre alla prevenzione delle fratture. Pertanto, lo zoledronato è considerato l'N-BP più efficace nell'uso clinico.

Gli N-BP potrebbero esercitare effetti benefici extra-scheletrici. Nel 2018, il nostro studio di corrispondenza del punteggio di propensione nel mondo reale (N=34.991) utilizzando il Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS), un database clinico gestito dall'autorità ospedaliera di Hong Kong, ha mostrato che l'uso di N-BP era significativamente associato a ridotto rischio di infarto del miocardio e ictus nei pazienti con frattura dell'anca. Più tardi nello stesso anno, uno studio controllato randomizzato (RCT) su 2.000 donne osteopeniche ha dimostrato che lo zoledronato può ridurre il rischio di infarto del miocardio con un rapporto di probabilità di 0,61 (95% CI: 0,36-1,02) dopo 6 anni di follow-up. Successivamente hanno eseguito un'analisi post-hoc dettagliata e hanno dimostrato che l'uso di zoledronato era significativamente associato a un ridotto rischio di infarto del miocardio, endpoint cardiovascolare composito e ictus fatale. Questo esempio ha dimostrato non solo l'effetto extra-scheletrico degli N-BP, ma ha anche mostrato che i dati del mondo reale di alta qualità con un metodo statistico all'avanguardia potrebbero essere potenzialmente utili nell'inferenza causale.

Oltre alle malattie cardiovascolari, gli N-BP possono essere utili nella prevenzione della polmonite. Uno studio preclinico ha dimostrato che gli N-BP sono antinfiammatori e possono modulare i macrofagi in risposta alla polmonite. Inoltre, studi di farmacocinetica hanno mostrato che la più alta concentrazione di N-BP è stata rilevata nella trachea diversa dall'osso dopo l'ingestione orale o l'infusione endovenosa di N-BP. Tra i vari N-BP, l'alendronato è stato rilevato nella trachea con una concentrazione di 607 ng/ml 72 ore dopo l'ingestione orale, che era quasi la metà della concentrazione (1370 ng/ml) rilevata nelle vertebre. Pertanto, abbiamo condotto uno studio di corrispondenza del punteggio di propensione basato sulla popolazione reale in una coorte di 54.047 pazienti con frattura dell'anca per indagare l'associazione dell'uso di N-BP con il rischio di polmonite. Tra i pazienti con frattura dell'anca, l'uso di N-BP era significativamente associato a una riduzione del rischio di polmonite del 24% (rapporto di rischio [HR]: 0,76; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,70-0,83), con una differenza di rischio assoluto del 2%. Un'associazione significativa simile è stata osservata per la mortalità per polmonite. Per ridurre ulteriormente il potenziale bias di confusione per indicazione, abbiamo eseguito un'analisi di sensibilità includendo gli utilizzatori di altri farmaci anti-osteoporosi nel gruppo di controllo, invece dei pazienti che non utilizzavano alcun farmaco anti-osteoporosi. È stata osservata un'associazione significativa simile. In accordo con gli studi preclinici, abbiamo fornito prove per N-BP nella prevenzione della polmonite. Questa scoperta ha attirato un'ampia copertura mediatica, tra cui Reuters e il New York Times.

Sebbene l'utilizzo di dati del mondo reale sia un approccio emergente nella valutazione dell'efficacia dei farmaci, l'RCT è ancora considerato il gold standard nella valutazione dell'efficacia dei farmaci. Tuttavia, il tradizionale RCT esplicativo può avere una scarsa generalizzabilità a causa di pazienti altamente selezionati e ambienti controllati. Pertanto, viene sviluppata una sperimentazione clinica pragmatica per valutare se l'intervento testato è efficace nella pratica clinica di routine della vita reale, riducendo i pregiudizi utilizzando la randomizzazione e migliorando la generalizzabilità utilizzando l'impostazione del mondo reale. Il nostro obiettivo è valutare se lo zoledronato riduce il rischio di polmonite nei pazienti con frattura dell'anca utilizzando un approccio pragmatico di sperimentazione clinica.