Wpływ zoledronianu na zapobieganie zapaleniu płuc u pacjentów ze złamaniem biodra (Zoo-P)

N-BP są szeroko stosowane w leczeniu osteoporozy i zapobieganiu złamaniom. Chociaż alendronian jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu osteoporozy w wielu krajach, wiąże się z podrażnieniem przełyku i przewodu pokarmowego. Ponadto schemat podawania alendronianu obejmuje jedną tabletkę na tydzień i konieczne jest ostrożne stosowanie alendronianu, aby uniknąć podrażnienia przewodu pokarmowego (np. przyjąć tabletkę na pusty żołądek, pozostać w pozycji pionowej przez co najmniej 30 minut po zażyciu leku), co prowadzi do stosunkowo niskiego przestrzegania zaleceń lekarskich. Z drugiej strony schemat zoledronianu to wlew 5 mg raz w roku. Ponieważ drogą podania jest wlew dożylny, unika się problemu podrażnienia przewodu pokarmowego. W zakresie zapobiegania złamaniom zoledronian ma udowodnioną lepszą skuteczność niż alendronian. Co najważniejsze, poprzednie badanie HORIZON nawracających złamań wykazało, że stosowanie zoledronianu zmniejsza ryzyko śmiertelności, oprócz zapobiegania złamaniom. Dlatego zoledronian jest uważany za najskuteczniejszy N-BP w zastosowaniu klinicznym.

N-BP mogą wywierać korzystne efekty pozaszkieletowe. W 2018 roku nasze badanie z dopasowaniem wyniku skłonności w świecie rzeczywistym (N=34 991) z wykorzystaniem systemu analizy i raportowania danych klinicznych (CDARS), klinicznej bazy danych zarządzanej przez władze szpitalne w Hongkongu, wykazało, że stosowanie N-BP było istotnie związane z zmniejszone ryzyko zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu u pacjentów ze złamaniami szyjki kości udowej. Później w tym samym roku randomizowane badanie kontrolowane (RCT) z udziałem 2000 kobiet z osteopenią wykazało, że zoledronian może zmniejszać ryzyko zawału mięśnia sercowego z ilorazem szans 0,61 (95% CI: 0,36-1,02) po 6 latach obserwacji. Następnie przeprowadzili szczegółową analizę post-hoc i wykazali, że stosowanie zoledronianu było istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego, złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego i śmiertelnego udaru mózgu. Ten przykład pokazał nie tylko pozaszkieletowy efekt N-BP, ale także pokazał, że wysokiej jakości dane ze świata rzeczywistego z najnowocześniejszą metodą statystyczną mogą być potencjalnie przydatne we wnioskowaniu przyczynowym.

Oprócz chorób sercowo-naczyniowych N-BP mogą być przydatne w zapobieganiu zapaleniu płuc. Badanie przedkliniczne wykazało, że N-BP działają przeciwzapalnie i mogą modulować makrofagi w odpowiedzi na zapalenie płuc. Ponadto badania farmakokinetyczne wykazały, że najwyższe stężenie N-BP wykryto w tchawicy innej niż kość po przyjęciu doustnym lub dożylnym wlewie N-BP. Spośród różnych N-BP, alendronian wykryto w tchawicy w stężeniu 607 ng/ml 72 godziny po przyjęciu doustnym, co stanowiło prawie połowę stężenia (1370 ng/ml) wykrywanego w kręgach. W związku z tym przeprowadziliśmy oparte na rzeczywistych populacjach badanie z dopasowaniem wyniku skłonności w kohorcie 54 047 pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej w celu zbadania związku stosowania N-BP z ryzykiem zapalenia płuc. Wśród pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej stosowanie N-BP było istotnie związane z 24% redukcją ryzyka zapalenia płuc (współczynnik ryzyka [HR]: 0,76; 95% przedział ufności [CI]: 0,70-0,83), z bezwzględną różnicą ryzyka wynoszącą 2%. Podobny istotny związek zaobserwowano w przypadku śmiertelności z powodu zapalenia płuc. Aby jeszcze bardziej zmniejszyć potencjalne obciążenie zakłócające ze względu na wskazanie, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości, włączając użytkowników innych leków przeciw osteoporozie do grupy kontrolnej, zamiast pacjentów niestosujących żadnych leków przeciw osteoporozie. Zaobserwowano podobny istotny związek. W porozumieniu z badaniami przedklinicznymi dostarczyliśmy dowodów na N-BP w zapobieganiu zapaleniu płuc. Odkrycie to przyciągnęło szerokie zainteresowanie mediów, w tym Reuters i New York Times.

Chociaż wykorzystanie rzeczywistych danych jest nowym podejściem do oceny skuteczności leków, RCT jest nadal uważane za złoty standard w ocenie skuteczności leków. Jednak tradycyjne wyjaśniające RCT mogą mieć słabą generalizację ze względu na wysoce wyselekcjonowanych pacjentów i kontrolowane środowiska. W związku z tym opracowuje się pragmatyczne badanie kliniczne w celu oceny, czy testowana interwencja jest skuteczna w codziennej rutynowej praktyce klinicznej, poprzez zmniejszenie błędu systematycznego za pomocą randomizacji i poprawę uogólnienia za pomocą rzeczywistych warunków. Naszym celem jest ocena, czy zoledronian zmniejsza ryzyko zapalenia płuc u pacjentów ze złamaniem szyjki kości udowej, stosując pragmatyczne podejście do badań klinicznych.