Klinisk undersøgelse af azacitidin kombineret med ruxolitinib til behandling af MDS/MPN med højere risiko

Dette er et åbent, et multicentreret klinisk forsøg, der har til formål at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​Azacitidin med Ruxolitinib til behandling af MDS/MPN-patienter Myelodysplastiske syndromer/myeloproliferative neoplasmer (MDS/MPN) er et sæt maligne klonale sygdomme, der stammer fra hæmatopoietiske stamceller, som både har karakteristika af MDS og MPN. De har også risikoen for at transformere til akut myeloid leukæmi (AML). I henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering omfatter MDS/MPN Kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), Atypisk kronisk myeloid leukæmi (aCML), Juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML), MDS/MPN med ringsideroblaster og trombocytose (MDS/MPNocytose). -RS-T), og MDS/MPN uklassificeret (MDS/MPN-U). Bortset fra JMML forekom andre typer af MDS/MPN hovedsageligt hos personer over 60 år, og sygdommens heterogenitet er stor. På nuværende tidspunkt er behandlingen begrænset. Selvom allo hæmatopoietisk stamcelletransplantation er den eneste måde at helbrede sygdommene på, viste et nyligt stort seriestudie af CMML, at allo hæmatopoietisk stamcelletransplantation ville øge dødelighedsrisikoen for CMML med lavere risiko og ikke opnå overlevelsesfordele ved højere risiko. CMML. Derfor haster det i øjeblikket med at udforske den nye behandling for MDS/MPN.

CMML er den mest almindelige undertype af MDS/MPN, manifesteret af de øgede monocytter i perifert blod (absolut celleantal ≥1x109/L og procent ≥10%, som varer mere end 3 måneder) ledsaget af mindst én dysplasi af slægtsled og knoglemarvsblaster ≤20 %. Mediandiagnosealderen er (73-75) år gammel, og den estimerede årlige incidens i befolkningen er 4/10.000.

Behandlingsstrategien for CMML baseret på den prognostiske lagdeling. Ifølge den prognostiske stratificering modtager lavrisikopatienter (lav og inter-1) transfusion af røde blodlegemer og cytoreduktiv behandling. Til højrisikopatienter (inter-2 og høje), som er uegnede til stamcelletransplantation, anbefales hypomethylerende midler og kliniske forsøg. De hypomethylerende midler (herunder Decitabin, Azacitidin og oral Decitabine) er de eneste lægemidler, der er godkendt af FDA i USA til CMML-behandling. Godkendelsen var baseret på kliniske MDS-undersøgelser, der omfattede CMML, såsom CALGB-studier (inklusive 14 patienter med CMML) og europæiske AZA-001-studier (inklusive 11 patienter med CMML). Siden da har mange prospektive og retrospektive undersøgelser, der indeholder CMML, bekræftet dets effektivitet. De overordnede responsrater (ORR) er 40-50 % for hypomethylerende midler, mens Complete Remission (CR) er mindre end 20 %. Derudover påpegede et nyligt prospektivt klinisk forsøg, at hypomethylerende midler ikke opnåede klinisk respons i MPN-CMML, og der blev ikke fundet nogen signifikant forskel mellem hypomethyleringsmiddelgruppen og Hydroxyurea-gruppen i overordnet overlevelse (OS) og leukæmifri overlevelse.

Ud over hypomethylerende midler anbefales kliniske forsøg også til patienter med højere risiko for CMML. På nuværende tidspunkt er flere kliniske forsøg, herunder Lenzilumab (GM-CSF monoklonalt antistof, NCT02546284), Tipifarnib (Fennec-metastasehæmmer, NCT02807272), Ruxolitinib (JAK1/2-hæmmere, NCT03722407) og NCT03722407 båret på (MEK04CM9-inhibitor, NCT03722407) og Cobimet04CM9-inhibitor, (MEK4CM90ib. Resultaterne viser, at de har god effekt og sikkerhed ved CMML. Derudover kombinerede en række kliniske forsøg hypomethylerende midler med andre lægemidler for at udforske vejen til at øge effektiviteten af ​​CMML.

Nogle MDS/MPN-patienter har de kliniske manifestationer af MPN'er, såsom øgede blodceller, store miltstørrelser og konstitutionelle symptomer. I mellemtiden eksisterer aktiveret inflammatorisk cytokinsekretion også i MDS/MPN. Ruxolitinib er JAK1/JAK2-hæmmer, der bruges til behandling af myelofibrose. Et multicenter fase I klinisk forsøg med ruxolitinib inklusive 20 CMML-patienter viste, at 4 patienter opnåede hæmatopoietisk forbedring, og 1 patient opnåede knoglemarvs-PR. Af de 9 patienter med splenomegali fik 5 patienter miltreduktion > 50 %. 10 ud af 11 patienter med konstitutionelle symptomer var signifikant forbedret. ORR var 35 % ved at kombinere miltrespons og MDS/MPN International Working Group (IWG) effektivitetskriterier. Kun én patient havde niveau 3 blodpladefald, hvilket indikerer, at ruxolitinib havde mindre indflydelse på trombocyttallet ved CMML. Baseret på dette blev fase I/II kliniske forsøg inkluderet 50 patienter med CMML. ORR ifølge MDS/MPN IWG var 38 %, og 43 % af patienterne opnåede miltreduktion. De mest almindelige bivirkninger var anæmi (10 %) og blodpladefald (6 %), hvilket yderligere bekræfter sikkerheden og effekten af ​​ruxolitinib i behandlingen af ​​CMML.

Derudover undersøger et fase II klinisk forsøg effektiviteten af ​​ruxolitinib i aCML (n = 23) og kronisk neutrofil leukæmi (CNL) (n = 22). ORR var 35 % (11 PR[9 CNL og 2 aCML], 4 CR [CNL]). Den mest almindelige 3/4 bivirkning var anæmi (34 %) og blodpladefald (14 %). Det er værd at bemærke, at effekten var bedre i CNL sammenlignet med aCML.

Baseret på tidligere undersøgelser har vi til hensigt yderligere at undersøge sikkerheden og effekten af ​​azacitidin kombineret med ruxolitinib til behandling af højrisiko myelodysplastiske syndromer/myelodysplastiske sygdomme (MDS/MPN).