高リスクMDS/MPNの治療におけるアザシチジンとルキソリチニブの併用の臨床研究

これはオープンラベルの多施設臨床試験であり、MDS/MPN 患者を治療するためのルキソリチニブによるアザシチジンの安全性と有効性を評価することを目的としています。 MDSとMPNの特徴を併せ持つ造血幹細胞です。 また、急性骨髄性白血病（AML）に移行するリスクもあります。 2016 年の世界保健機関 (WHO) 分類によると、MDS/MPN には、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、非定型慢性骨髄性白血病 (aCML)、若年性骨髄単球性白血病 (JMML)、環状鉄芽球および血小板増加症を伴う MDS/MPN (MDS/MPN) が含まれます。 -RS-T)、および MDS/MPN 非分類 (MDS/MPN-U)。 JMML 以外の MDS/MPN は主に 60 歳以上の人に発症​​し、疾患の異質性が大きい。 現在、治療は限られています。 同種造血幹細胞移植は疾患を治癒する唯一の方法ですが、CMML に関する最近の大規模な一連の研究では、同種造血幹細胞移植はリスクの低い CMML の死亡リスクを高め、リスクの高い CMML では生存利益を得られないことが示されました。 CMML。 したがって、現在、MDS/MPN の新しい治療法の探索が急務です。

CMML は MDS/MPN の最も一般的なサブタイプであり、少なくとも 1 つの系統異形成および骨髄芽球を伴う、末梢血中の単球の増加 (絶対細胞数が 1x109/L 以上でパーセンテージが 10% 以上、3 か月以上持続) を示します。 ≤20%。 診断年齢の中央値は (73 ～ 75) 歳で、推定年間発生率は 4/10,000 です。

予後層別化に基づくCMMLの治療戦略。 予後層別化によると、低リスク患者 (低およびインター 1) は、赤血球輸血および細胞減少治療を受けます。 幹細胞移植に適さない高リスク (inter-2 以上) の患者には、低メチル化剤と臨床試験が推奨されます。 低メチル化剤 (デシタビン、アザシチジン、および経口デシタビンを含む) は、CMML 治療のために米国で FDA によって承認された唯一の薬です。 今回の承認は、CALGB研究（CMML患者14例を含む）や欧州AZA-001研究（CMML患者11例を含む）など、CMMLを含むMDS臨床試験に基づいたものです。 それ以来、CMML を含む多くのプロスペクティブおよびレトロスペクティブ研究でその有効性が確認されています。 低メチル化剤の全奏効率 (ORR) は 40 ～ 50% ですが、完全寛解 (CR) は 20% 未満です。 さらに、最近の前向き臨床試験では、低メチル化剤はMPN-CMMLで臨床反応を達成せず、全生存期間（OS）および無白血病生存率において低メチル化剤群とヒドロキシ尿素群の間に有意差は見られなかったことが指摘されました。

低メチル化剤に加えて、CMML のリスクが高い患者には臨床試験も推奨されます。 現在、CMML では、レンチルマブ (GM-CSF モノクローナル抗体、NCT02546284)、ティピファルニブ (フェネック転移阻害剤、NCT02807272)、ルキソリチニブ (JAK1/2 阻害剤、NCT03722407)、コビメチニブ (MEK 阻害剤、NCT04409639) を含むいくつかの臨床試験が実施されています。 結果は、それらがCMMLにおいて良好な有効性と安全性を有することを示しています。 さらに、一連の臨床試験では、低メチル化剤を他の薬剤と組み合わせて、CMML の有効性を高める方法を探っています。

一部の MDS/MPN 患者は、血球増加、脾臓の大型化、全身症状などの MPN の臨床症状を示します。 一方、MDS/MPN には活性化された炎症性サイトカイン分泌も存在します。 ルキソリチニブは、骨髄線維症の治療に使用される JAK1/JAK2 阻害剤です。 20 人の CMML 患者を含むルキソリチニブの多施設第 I 相臨床試験では、4 人の患者で造血の改善が得られ、1 人の患者で骨髄 PR が得られたことが示されました。 脾腫の 9 人の患者のうち、5 人の患者が 50% を超える脾臓の縮小を受けました。全身症状のある患者１１人中１０人が有意に改善した。 ORR は、脾臓の反応と MDS/MPN International Working Group (IWG) の有効性基準を合わせて 35% でした。 レベル 3 の血小板減少を示した患者は 1 人だけであり、ルキソリチニブが CMML の血小板数に与える影響が少ないことを示しています。 これに基づいて、第 I/II 相臨床試験には 50 人の CMML 患者が含まれました。 MDS/MPN IWG による ORR は 38% で、43% の患者が脾臓の縮小を達成しました。 最も一般的な有害事象は貧血 (10%) と血小板減少 (6%) であり、CMML の治療におけるルキソリチニブの安全性と有効性がさらに確認されました。

さらに、第 II 相臨床試験では、aCML (n = 23) および慢性好中球性白血病 (CNL) (n = 22) におけるルキソリチニブの有効性が調査されています。 ORR は 35% でした (11 PR [9 CNL および 2 aCML]、4 CR [CNL])。 最も一般的な 3/4 の有害事象は、貧血 (34%) と血小板減少 (14%) でした。 aCML と比較して CNL で有効性が優れていたことは注目に値します。

以前の研究に基づいて、リスクの高い骨髄異形成症候群/骨髄異形成疾患 (MDS/MPN) の治療におけるルキソリチニブと組み合わせたアザシチジンの安全性と有効性をさらに調査する予定です。