Estudio clínico de azacitidina combinada con ruxolitinib en el tratamiento de MDS/MPN de alto riesgo

Este es un ensayo clínico abierto, multicéntrico, que tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de azacitidina con ruxolitinib para tratar pacientes con SMD/MPN. Los síndromes mielodisplásicos/neoplasias mieloproliferativas (MDS/MPN) son un conjunto de enfermedades clonales malignas que se originaron a partir de células madre hematopoyéticas, que tienen las características de MDS y MPN. También tienen el riesgo de transformarse en leucemia mieloide aguda (LMA). Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, los MDS/MPN incluyen leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (aCML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), MDS/MPN con sideroblastos en anillo y trombocitosis (MDS/MPN -RS-T) y MDS/MPN sin clasificar (MDS/MPN-U). A excepción de la LMMJ, otros tipos de MDS/MPN ocurrieron principalmente en personas mayores de 60 años y la heterogeneidad de la enfermedad es grande. En la actualidad, el tratamiento es limitado. Aunque el alotrasplante de células madre hematopoyéticas es la única forma de curar las enfermedades, un reciente estudio de serie grande sobre la LMMC mostró que el alotrasplante de células madre hematopoyéticas aumentaría el riesgo de mortalidad de la LMMC de menor riesgo y no obtendría un beneficio de supervivencia en las de mayor riesgo. CMML. Por lo tanto, actualmente es urgente explorar el nuevo tratamiento para MDS/MPN.

La LMMC es el subtipo más común de SMD/NMP, se manifiesta por el aumento de monocitos en sangre periférica (recuento absoluto de células ≥1x109/L y porcentaje ≥10%, que dura más de 3 meses) acompañado de al menos una displasia de linaje y blastos en la médula ósea ≤20%. La mediana de edad de diagnóstico es (73-75) años, y la incidencia anual estimada en la población es de 4/10.000.

La estrategia de tratamiento de la LMMC basada en la estratificación pronóstica. Según la estratificación pronóstica, los pacientes de bajo riesgo (bajo e inter-1) reciben transfusión de glóbulos rojos y tratamiento citorreductor. Para pacientes de alto riesgo (inter-2 y alto) que no son aptos para el trasplante de células madre, se recomiendan agentes hipometilantes y ensayos clínicos. Los agentes hipometilantes (que incluyen decitabina, azacitidina y decitabina oral) son los únicos medicamentos aprobados por la FDA en los Estados Unidos para el tratamiento de la CMML. La aprobación se basó en ensayos clínicos de MDS que incluyeron CMML, como los estudios CALGB (que incluyeron 14 pacientes con CMML) y los estudios europeos AZA-001 (que incluyeron 11 pacientes con CMML). Desde entonces, muchos estudios prospectivos y retrospectivos que contienen CMML han confirmado su eficacia. Las tasas de respuesta general (ORR) son del 40 al 50 % para los agentes hipometilantes, mientras que la remisión completa (CR) es inferior al 20 %. Además, un ensayo clínico prospectivo reciente señaló que los agentes hipometilantes no lograron una respuesta clínica en MPN-CMML, y no se encontraron diferencias significativas entre el grupo de agentes hipometilantes y el grupo de hidroxiurea en supervivencia general (OS) y supervivencia libre de leucemia.

Además de los agentes hipometilantes, también se recomiendan ensayos clínicos para pacientes con CMML de mayor riesgo. En la actualidad, varios ensayos clínicos que incluyen Lenzilumab (anticuerpo monoclonal GM-CSF, NCT02546284), Tipifarnib (inhibidor de metástasis de Fennec, NCT02807272), Ruxolitinib (inhibidores de JAK1/2, NCT03722407) y Cobimetinib (inhibidor de MEK, NCT04409639) se llevan a cabo en CMML. Los resultados muestran que tienen buena eficacia y seguridad en CMML. Además, una serie de ensayos clínicos combinó agentes hipometilantes con otros medicamentos para explorar la manera de aumentar la eficacia en la CMML.

Algunos pacientes con MDS/MPN tienen manifestaciones clínicas de MPN, como aumento de las células sanguíneas, bazo de gran tamaño y síntomas constitucionales. Mientras tanto, la secreción de citoquinas inflamatorias activadas también existe en MDS/MPN. Ruxolitinib es un inhibidor de JAK1/JAK2 utilizado para el tratamiento de la mielofibrosis. Un ensayo clínico multicéntrico de fase I de ruxolitinib que incluyó a 20 pacientes con CMML mostró que 4 pacientes obtuvieron una mejoría hematopoyética y 1 paciente obtuvo una PR de la médula ósea. De los 9 pacientes con esplenomegalia, 5 pacientes recibieron una reducción del bazo > 50 %. 10 de 11 pacientes con síntomas constitucionales mejoraron significativamente. El ORR fue del 35 % al combinar la respuesta del bazo y los criterios de eficacia del Grupo de trabajo internacional (IWG) de MDS/MPN. Solo un paciente tuvo una disminución de plaquetas de nivel 3, lo que indica que ruxolitinib tuvo un impacto menor en los recuentos de plaquetas en la LMMC. En base a esto, se incluyeron en el ensayo clínico de fase I/II 50 pacientes con LMMC. El ORR según MDS/MPN IWG fue del 38 % y el 43 % de los pacientes lograron una reducción del bazo. Los eventos adversos más comunes fueron anemia (10 %) y disminución de plaquetas (6 %), lo que confirma aún más la seguridad y eficacia de ruxolitinib en el tratamiento de la LMMC.

Además, un ensayo clínico de fase II explora la eficacia de ruxolitinib en aCML (n = 23) y leucemia neutrofílica crónica (CNL) (n = 22). El ORR fue del 35 % (11 PR [9 CNL y 2 aCML], 4 CR [CNL]). Los 3/4 eventos adversos más comunes fueron anemia (34 %) y disminución de plaquetas (14 %). Vale la pena señalar que la eficacia fue mejor en CNL en comparación con aCML.

Con base en estudios previos, tenemos la intención de investigar más a fondo la seguridad y la eficacia de azacitidina combinada con ruxolitinib en el tratamiento de síndromes mielodisplásicos/enfermedades mielodisplásicas (MDS/MPN) de alto riesgo.