Klinická studie azacitidinu v kombinaci s ruxolitinibem v léčbě MDS/MPN s vyšším rizikem

Jedná se o otevřenou, multicentrickou klinickou studii, jejímž cílem je vyhodnotit bezpečnost a účinnost azacitidinu s ruxolitinibem k léčbě pacientů s MDS/MPN Myelodysplastické syndromy/myeloproliferativní novotvary (MDS/MPN) jsou souborem maligních klonálních onemocnění, které pocházejí z hematopoetické kmenové buňky, které mají vlastnosti MDS i MPN. Mají také riziko transformace na akutní myeloidní leukémii (AML). Podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016 zahrnují MDS/MPN chronickou myelomonocytickou leukémii (CMML), atypickou chronickou myeloidní leukémii (aCML), juvenilní myelomonocytární leukémii (JMML), MDS/MPN s prstencovými sideroblasty a trombnocytózu (MDS/MP). -RS-T) a MDS/MPN nezařazené (MDS/MPN-U). Kromě JMML se jiné typy MDS/MPN vyskytovaly především u osob starších 60 let a heterogenita onemocnění je velká. V současné době je léčba omezená. Ačkoli je transplantace allo hematopoetických kmenových buněk jediným způsobem, jak vyléčit nemoci, nedávná velká sériová studie o CMML ukázala, že transplantace allo hematopoetických kmenových buněk by zvýšila riziko úmrtnosti u CMML s nižším rizikem a nezískala přínos pro přežití u pacientů s vyšším rizikem. CMML. Proto je v současné době naléhavé prozkoumat novou léčbu MDS/MPN.

CMML je nejběžnějším podtypem MDS/MPN, projevuje se zvýšeným počtem monocytů v periferní krvi (absolutní počet buněk ≥1x109/l a procento ≥10%, který trvá déle než 3 měsíce) doprovázený dysplazií alespoň jedné linie a blasty kostní dřeně ≤ 20 %. Střední věk diagnózy je (73-75) let a odhadovaná roční incidence v populaci je 4/10 000.

Strategie léčby CMML na základě prognostické stratifikace. Podle prognostické stratifikace dostávají pacienti s nízkým rizikem (nízké a inter-1) transfuzi červených krvinek a cytoredukční léčbu. U vysoce rizikových (inter-2 a vysokých) pacientů, kteří nejsou vhodní pro transplantaci kmenových buněk, se doporučují hypometylační látky a klinické studie. Hypomethylační činidla (včetně decitabinu, azacitidinu a perorálního decitabinu) jsou jedinými léky schválenými FDA ve Spojených státech pro léčbu CMML. Schválení bylo založeno na klinických studiích MDS, které zahrnovaly CMML, jako jsou studie CALGB (včetně 14 pacientů s CMML) a evropské studie AZA-001 (včetně 11 pacientů s CMML). Od té doby mnoho prospektivních a retrospektivních studií obsahujících CMML potvrdilo jeho účinnost. Celková míra odezvy (ORR) je 40–50 % pro hypomethylační látky, zatímco úplná remise (CR) je nižší než 20 %. Nedávná prospektivní klinická studie navíc poukázala na to, že hypometylační látky nedosáhly klinické odpovědi u MPN-CMML a nebyl nalezen žádný významný rozdíl mezi skupinou hypomethylačních látek a skupinou s hydroxyureou v celkových přežitích (OS) a přežití bez leukémie.

Kromě hypometylačních látek se klinické studie doporučují také u pacientů s vyšším rizikem CMML. V současné době probíhá několik klinických studií zahrnujících Lenzilumab (GM-CSF monoklonální protilátka, NCT02546284), Tipifarnib (inhibitor metastáz Fennec, NCT02807272), Ruxolitinib (inhibitory JAK1/2, NCT03722407) a Cobimetinib (inhibitor MEK3ML) 04CM3, NCT. Výsledky ukazují, že mají dobrou účinnost a bezpečnost v CMML. Kromě toho řada klinických studií kombinovala hypometylační činidla s jinými léky, aby prozkoumala způsob, jak zvýšit účinnost u CMML.

Někteří pacienti s MDS/MPN mají klinické projevy MPN, jako je zvýšený počet krvinek, velká velikost sleziny a konstituční symptom. Mezitím aktivovaná sekrece zánětlivých cytokinů existuje také u MDS/MPN. Ruxolitinib je inhibitor JAK1/JAK2 používaný k léčbě myelofibrózy. Multicentrická klinická studie fáze I s ruxolitinibem zahrnující 20 pacientů s CMML ukázala, že u 4 pacientů došlo ke zlepšení krvetvorby a u 1 pacienta došlo k PR kostní dřeně. Z 9 pacientů se splenomegalií došlo u 5 pacientů ke zmenšení sleziny > 50 %. U 10 z 11 pacientů s konstitučním příznakem došlo k výraznému zlepšení. ORR byl 35 % kombinací odpovědi sleziny a kritérií účinnosti MDS/MPN International Working Group (IWG). Pouze jeden pacient měl pokles krevních destiček úrovně 3, což ukazuje, že ruxolitinib měl menší vliv na počet krevních destiček u CMML. Na základě toho bylo do klinické studie fáze I/II zařazeno 50 pacientů s CMML. ORR podle MDS/MPN IWG bylo 38 % a 43 % pacientů dosáhlo zmenšení sleziny. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly anémie (10 %) a pokles krevních destiček (6 %), což dále potvrzuje bezpečnost a účinnost ruxolitinibu v léčbě CMML.

Kromě toho klinická studie fáze II zkoumá účinnost ruxolitinibu u aCML (n = 23) a chronické neutrofilní leukémie (CNL) (n = 22). ORR byla 35 % (11 PR[9 CNL a 2 aCML], 4 CR [CNL]). Nejčastějším 3/4 nežádoucím účinkem byla anémie (34 %) a pokles krevních destiček (14 %). Stojí za zmínku, že účinnost byla lepší u CNL ve srovnání s aCML.

Na základě předchozích studií hodláme dále zkoumat bezpečnost a účinnost azacitidinu v kombinaci s ruxolitinibem v léčbě myelodysplastických syndromů/myelodysplastických onemocnění s vyšším rizikem (MDS/MPN).