Kliininen tutkimus atsasitidiinista yhdessä ruksolitinibin kanssa korkeamman riskin MDS/MPN:n hoidossa

Tämä on avoin, monikeskeinen kliininen tutkimus, jonka tavoitteena on arvioida atsasitidiinin turvallisuutta ja tehoa ruksolitinibin kanssa MDS/MPN-potilaiden hoidossa. Myelodysplastiset oireyhtymät/myeloproliferatiiviset kasvaimet (MDS/MPN) ovat joukko pahanlaatuisia klonaalisia sairauksia, jotka ovat peräisin hematopoieettiset kantasolut, joilla on sekä MDS:n että MPN:n ominaisuuksia. Heillä on myös riski muuttua akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML). Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2016 luokituksen mukaan MDS/MPN sisältää kroonisen myelomonosyyttisen leukemian (CMML), epätyypillisen kroonisen myelooisen leukemian (aCML), nuorten myelomonosyyttisen leukemian (JMML), MDS/MPN:n rengassideroblastien kanssa ja trombosytoosin (MDS/MPN). -RS-T) ja MDS/MPN luokittelematon (MDS/MPN-U). JMML:ää lukuun ottamatta muita MDS/MPN-tyyppejä esiintyi pääasiassa yli 60-vuotiailla, ja taudin heterogeenisyys on suuri. Tällä hetkellä hoito on rajoitettua. Vaikka allohematopoieettisten kantasolujen siirto on ainoa tapa parantaa sairaudet, äskettäin tehty laaja CMML-tutkimus osoitti, että allohematopoieettisten kantasolujen siirto lisäisi kuolleisuusriskiä pienemmän riskin CMML:ään, eikä se tuo eloonjäämishyötyä suuremman riskin tapauksessa. CMML. Siksi on tällä hetkellä kiireellisesti tutkia uutta MDS/MPN-hoitoa.

CMML on MDS/MPN:n yleisin alatyyppi, joka ilmenee monosyyttien lisääntymisestä perifeerisessä veressä (absoluuttinen solumäärä ≥1x109/l ja prosenttiosuus ≥10%, joka kestää yli 3 kuukautta), johon liittyy vähintään yksi sukulinjan dysplasia ja luuydinblastit. ≤20 %. Diagnoosin mediaani-ikä on (73-75) vuotta ja arvioitu vuotuinen ilmaantuvuus väestössä on 4/10 000.

CMML:n hoitostrategia perustuu prognostiseen kerrostumiseen. Prognostisen kerrostumisen mukaan matalan riskin potilaat (alhainen ja inter-1) saavat punasolusiirtoa ja sytoreduktiivista hoitoa. Korkean riskin (2 ja korkea) potilaille, jotka eivät sovellu kantasolusiirtoon, suositellaan hypometyloivia aineita ja kliinisiä tutkimuksia. Hypometylointiaineet (mukaan lukien desitabiini, atsasitidiini ja oraalinen desitabiini) ovat ainoat lääkkeet, jotka FDA on hyväksynyt Yhdysvalloissa CMML-hoitoon. Hyväksyntä perustui kliinisiin MDS-tutkimuksiin, joihin sisältyi CMML, kuten CALGB Studies (mukaan lukien 14 CMML-potilasta) ja eurooppalainen AZA-001 Studies (mukaan lukien 11 CMML-potilasta). Sen jälkeen monet CMML:ää sisältävät prospektiiviset ja retrospektiiviset tutkimukset ovat vahvistaneet sen tehon. Hypometyloivien aineiden kokonaisvasteprosentti (ORR) on 40-50 %, kun taas täydellinen remissio (CR) on alle 20 %. Lisäksi äskettäinen kliininen tutkimus osoitti, että hypometyloivat aineet eivät saavuttaneet kliinistä vastetta MPN-CMML:ssä, eikä merkitsevää eroa havaittu hypometylointiaineiden ryhmän ja hydroksiurearyhmän välillä kokonaiselossaoloissa (OS) ja leukemiavapaassa elossaolossa.

Hypometyloivien aineiden lisäksi kliinisiä tutkimuksia suositellaan myös potilaille, joilla on suurempi riski CMML. Tällä hetkellä useat kliiniset tutkimukset, mukaan lukien lenzilumabi (GM-CSF:n monoklonaalinen vasta-aine, NCT02546284), tipifarnibi (Fennec-metastaasien estäjä, NCT02807272), ruksolitinibi (JAK1/2-estäjät, NCT03722407) ja NCM4-inhibiittori09CT0:ssa (MEK4). Tulokset osoittavat, että niillä on hyvä teho ja turvallisuus CMML:ssä. Lisäksi sarjassa kliinisiä tutkimuksia yhdistettiin hypometyloivia aineita muihin lääkkeisiin tutkiakseen tapaa lisätä tehoa CMML:ssä.

Joillakin MDS/MPN-potilailla on MPN:n kliinisiä ilmenemismuotoja, kuten lisääntyneet verisolut, suuret pernakoot ja konstitutiiviset oireet. Samaan aikaan aktivoitunutta tulehduksellista sytokiinieritystä esiintyy myös MDS/MPN:ssä. Ruksolitinibi on JAK1/JAK2-estäjä, jota käytetään myelofibroosin hoitoon. Ruksolitinibin faasin I kliininen monikeskustutkimus, johon osallistui 20 CMML-potilasta, osoitti, että 4 potilasta paransi hematopoieettista toimintaa ja 1 potilas sai luuytimen PR:n. 9 potilaasta, joilla oli splenomegalia, 5 potilasta sai pernan pienenemisen > 50 %. 10 potilaasta 11:stä, joilla oli perustuslaillisia oireita, parani merkittävästi. ORR oli 35 % yhdistäen pernan vasteen ja MDS/MPN International Working Groupin (IWG) tehokkuuskriteerit. Vain yhdellä potilaalla oli tason 3 verihiutaleiden väheneminen, mikä osoittaa, että ruksolitinibillä oli vähemmän vaikutusta verihiutaleiden määrään CMML:ssä. Tämän perusteella faasin I/II kliiniseen tutkimukseen osallistui 50 CMML-potilasta. ORR MDS/MPN IWG:n mukaan oli 38 % ja 43 % potilaista saavutti pernan pienenemisen. Yleisimmät haittatapahtumat olivat anemia (10 %) ja verihiutaleiden väheneminen (6 %), mikä vahvisti entisestään ruksolitinibin turvallisuutta ja tehoa CMML:n hoidossa.

Lisäksi vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa tutkitaan ruksolitinibin tehoa ACML:ssä (n = 23) ja kroonisessa neutrofiilisessä leukemiassa (CNL) (n = 22). ORR oli 35 % (11 PR[9 CNL ja 2 aCML], 4 CR [CNL]). Yleisin 3/4 haittatapahtuma oli anemia (34 %) ja verihiutaleiden väheneminen (14 %). On syytä huomata, että tehokkuus oli parempi CNL:ssä verrattuna aCML:ään.

Aiempien tutkimusten perusteella aiomme edelleen tutkia atsasitidiinin ja ruksolitinibin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa korkeamman riskin myelodysplastisten oireyhtymien/myelodysplastisten sairauksien (MDS/MPN) hoidossa.