Studio clinico sull'azacitidina in combinazione con ruxolitinib nel trattamento di MDS/MPN ad alto rischio

Si tratta di uno studio clinico in aperto, multicentrico, volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di Azacitidina con Ruxolitinib per il trattamento di pazienti affetti da MDS/MPN. cellule staminali ematopoietiche, che hanno entrambe le caratteristiche di MDS e MPN. Hanno anche il rischio di trasformarsi in leucemia mieloide acuta (AML). Secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016, le MDS/MPN includono la leucemia mielomonocitica cronica (CMML), la leucemia mieloide cronica atipica (aCML), la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML), la MDS/MPN con sideroblasti ad anello e la trombocitosi (MDS/MPN -RS-T) e MDS/MPN non classificato (MDS/MPN-U). Fatta eccezione per JMML, altri tipi di MDS/MPN si sono verificati principalmente in persone di età superiore ai 60 anni e l'eterogeneità della malattia è ampia. Attualmente il trattamento è limitato. Sebbene il trapianto di cellule staminali alloematopoietiche sia l'unico modo per curare le malattie, un recente studio su ampia serie sulla CMML ha dimostrato che il trapianto di cellule staminali alloematopoietiche aumenterebbe il rischio di mortalità della CMML a basso rischio e non ha ottenuto benefici in termini di sopravvivenza in pazienti a rischio più elevato CMML. Pertanto, è attualmente urgente esplorare il nuovo trattamento per MDS/MPN.

CMML è il sottotipo più comune di MDS/MPN, manifesta l'aumento dei monociti nel sangue periferico (conta cellulare assoluta ≥1x109/L e percentuale ≥10%, che dura più di 3 mesi) accompagnato da almeno una displasia del lignaggio e blasti del midollo osseo ≤20%. L'età media alla diagnosi è (73-75) anni e l'incidenza annuale stimata nella popolazione è di 4/10.000.

La strategia di trattamento della CMML basata sulla stratificazione prognostica. Secondo la stratificazione prognostica, i pazienti a basso rischio (basso e inter-1) ricevono trasfusioni di globuli rossi e trattamento citoriduttivo. Per i pazienti ad alto rischio (inter-2 e alto) non idonei al trapianto di cellule staminali, si raccomandano agenti ipometilanti e sperimentazioni cliniche. Gli agenti ipometilanti (tra cui Decitabina, Azacitidina e Decitabina orale) sono gli unici farmaci approvati dalla FDA negli Stati Uniti per il trattamento CMML. L'approvazione si basava su studi clinici sulla MDS che includevano CMML, come gli studi CALGB (che includevano 14 pazienti con CMML) e gli studi europei AZA-001 (che includevano 11 pazienti con CMML). Da allora, molti studi prospettici e retrospettivi contenenti CMML ne hanno confermato l'efficacia. I tassi di risposta globale (ORR) sono del 40-50% per gli agenti ipometilanti, mentre la remissione completa (CR) è inferiore al 20%. Inoltre, un recente studio clinico prospettico ha sottolineato che gli agenti ipometilanti non hanno ottenuto una risposta clinica in MPN-CMML e non è stata trovata alcuna differenza significativa tra il gruppo degli agenti ipometilanti e il gruppo idrossiurea nella sopravvivenza globale (OS) e nella sopravvivenza libera da leucemia.

Oltre agli agenti ipometilanti, gli studi clinici sono raccomandati anche per i pazienti con CMML a rischio più elevato. Al momento, diversi studi clinici tra cui Lenzilumab (anticorpo monoclonale GM-CSF, NCT02546284), Tipifarnib (inibitore delle metastasi di Fennec, NCT02807272), Ruxolitinib (inibitori di JAK1/2, NCT03722407) e Cobimetinib (inibitore di MEK, NCT04409639) sono condotti in CMML. I risultati mostrano che hanno una buona efficacia e sicurezza in CMML. Inoltre, una serie di studi clinici ha combinato agenti ipometilanti con altri farmaci per esplorare il modo per aumentare l'efficacia nella CMML.

Alcuni pazienti affetti da MDS/MPN presentano le manifestazioni cliniche delle MPN, come aumento delle cellule del sangue, milza di grandi dimensioni e sintomi costituzionali. Nel frattempo, esiste anche la secrezione di citochine infiammatorie attivate in MDS/MPN. Ruxolitinib è un inibitore JAK1/JAK2 utilizzato per il trattamento della mielofibrosi. Uno studio clinico multicentrico di fase I su ruxolitinib che includeva 20 pazienti con CMML ha mostrato che 4 pazienti hanno ottenuto un miglioramento ematopoietico e 1 paziente ha ottenuto una PR del midollo osseo. Dei 9 pazienti con splenomegalia, 5 pazienti hanno ricevuto una riduzione della milza > 50%. 10 su 11 pazienti con sintomi costituzionali sono migliorati significativamente. L'ORR è stato del 35% combinando la risposta della milza ei criteri di efficacia del gruppo di lavoro internazionale MDS/MPN (IWG). Solo un paziente ha avuto una diminuzione delle piastrine di livello 3, indicando che ruxolitinib ha avuto un impatto minore sulla conta piastrinica nella CMML. Sulla base di ciò, lo studio clinico di fase I/II ha incluso 50 pazienti con CMML. L'ORR secondo MDS/MPN IWG era del 38% e il 43% dei pazienti ha ottenuto una riduzione della milza. Gli eventi avversi più comuni sono stati l'anemia (10%) e la diminuzione delle piastrine (6%), confermando ulteriormente la sicurezza e l'efficacia di ruxolitinib nel trattamento della CMML.

Inoltre, uno studio clinico di fase II esplora l'efficacia di ruxolitinib nella aCML (n = 23) e nella leucemia neutrofila cronica (NCL) (n = 22). L'ORR era del 35% (11 PR[9 CNL e 2 aCML], 4 CR [CNL]). L'evento avverso 3/4 più comune è stato l'anemia (34%) e la diminuzione delle piastrine (14%). Vale la pena notare che l'efficacia era migliore nella LNC rispetto alla LMC.

Sulla base di studi precedenti, intendiamo indagare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia dell'azacitidina combinata con ruxolitinib nel trattamento delle sindromi mielodisplastiche/malattie mielodisplastiche ad alto rischio (MDS/MPN).