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Étude clinique sur l'azacitidine associée au ruxolitinib dans le traitement des SMD/SMP à haut risque

17 avril 2023 mis à jour par: The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University

Étude clinique de l'azacitidine associée au ruxolitinib dans le traitement des syndromes myélodysplasiques à haut risque ∕ néoplasmes myéloprolifératifs

Cette étude observe l'innocuité et l'efficacité de l'azacitidine (AZA) associée au ruxolitinib pour traiter les syndromes myélodysplasiques à haut risque ∕ néoplasmes myéloprolifératifs (MDS/MPN)

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'un essai clinique multicentrique ouvert visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'azacitidine avec le ruxolitinib pour traiter les patients atteints de SMD/MPN. les cellules souches hématopoïétiques, qui ont à la fois les caractéristiques de MDS et de MPN. Ils ont également le risque de se transformer en leucémie myéloïde aiguë (LMA). Selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016, les MDS/MPN comprennent la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML), la leucémie myéloïde chronique atypique (aCML), la leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML), les MDS/MPN avec sidéroblastes en anneau et la thrombocytose (MDS/MPN -RS-T), et MDS/MPN non classé (MDS/MPN-U). À l'exception de JMML, d'autres types de SMD/MPN sont principalement survenus chez des personnes de plus de 60 ans, et l'hétérogénéité de la maladie est grande. À l'heure actuelle, le traitement est limité. Bien que la greffe de cellules souches allo hématopoïétiques soit le seul moyen de guérir les maladies, une étude récente de grande série sur la LMMC a montré que la greffe de cellules souches allo hématopoïétiques augmenterait le risque de mortalité des LMMC à faible risque et n'obtenait pas de bénéfice de survie chez les patients à risque plus élevé. CMML. Par conséquent, il est actuellement urgent d'explorer le nouveau traitement pour MDS/MPN.

CMML est le sous-type le plus courant de MDS/MPN, manifesté l'augmentation des monocytes dans le sang périphérique (numération cellulaire absolue ≥1x109/L et pourcentage ≥10%, qui dure plus de 3 mois) accompagné d'au moins une dysplasie de lignée et des blastes de la moelle osseuse ≤20%. L'âge médian du diagnostic est de (73-75) ans et l'incidence annuelle estimée dans la population est de 4/10 000.

La stratégie de traitement de CMML basée sur la stratification pronostique. Selon la stratification pronostique, les patients à faible risque (faible et inter-1) reçoivent une transfusion de globules rouges et un traitement cytoréducteur. Pour les patients à haut risque (inter-2 et élevé) qui ne sont pas éligibles à la greffe de cellules souches, des agents hypométhylants et des essais cliniques sont recommandés. Les agents hypométhylants (y compris la décitabine, l'azacitidine et la décitabine orale) sont les seuls médicaments approuvés par la FDA aux États-Unis pour le traitement de la LMMC. L'approbation était basée sur des essais cliniques MDS qui incluaient la LMMC, tels que les études CALGB (dont 14 patients atteints de LMMC) et les études européennes AZA-001 (dont 11 patients atteints de LMMC). Depuis lors, de nombreuses études prospectives et rétrospectives contenant CMML ont confirmé son efficacité. Le taux de réponse globale (ORR) est de 40 à 50 % pour les agents hypométhylants, tandis que la rémission complète (CR) est inférieure à 20 %. En outre, un essai clinique prospectif récent a souligné que les agents hypométhylants n'ont pas obtenu de réponse clinique dans la MPN-CMML, et aucune différence significative n'a été trouvée entre le groupe des agents hypométhylants et le groupe hydroxyurée en termes de survie globale (OS) et de survie sans leucémie.

En plus des agents hypométhylants, des essais cliniques sont également recommandés pour les patients présentant des risques élevés de LMMC. Actuellement, plusieurs essais cliniques dont Lenzilumab (anticorps monoclonal GM-CSF, NCT02546284), Tipifarnib (inhibiteur des métastases de Fennec, NCT02807272), Ruxolitinib (inhibiteurs de JAK1/2, NCT03722407) et Cobimetinib (inhibiteur de MEK, NCT04409639) sont menés dans la LMMC. Les résultats montrent qu'ils ont une bonne efficacité et innocuité dans la LMMC. De plus, une série d'essais cliniques a combiné des agents hypométhylants avec d'autres médicaments pour explorer la manière d'augmenter l'efficacité dans la LMMC.

Certains patients atteints de SMD/MPN présentent les manifestations cliniques des NMP telles qu'une augmentation des cellules sanguines, une rate de grande taille et des symptômes constitutionnels. Pendant ce temps, la sécrétion de cytokines inflammatoires activées existe également dans les MDS/MPN. Le ruxolitinib est un inhibiteur de JAK1/JAK2 utilisé pour le traitement de la myélofibrose. Un essai clinique multicentrique de phase I du ruxolitinib incluant 20 patients atteints de LMMC a montré que 4 patients ont obtenu une amélioration hématopoïétique et 1 patient a obtenu une RP de la moelle osseuse. Sur les 9 patients atteints de splénomégalie, 5 patients ont subi une réduction de la rate > 50 %. 10 des 11 patients présentant des symptômes constitutionnels ont été significativement améliorés. L'ORR était de 35 % en combinant la réponse de la rate et les critères d'efficacité du MDS/MPN International Working Group (IWG). Un seul patient a présenté une diminution plaquettaire de niveau 3, indiquant que le ruxolitinib avait moins d'impact sur la numération plaquettaire dans la LMMC. Sur cette base, l'essai clinique de phase I/II a inclus 50 patients atteints de LMMC. L'ORR selon MDS/MPN IWG était de 38 % et 43 % des patients ont obtenu une réduction de la rate. Les événements indésirables les plus fréquents étaient l'anémie (10 %) et la diminution des plaquettes (6 %), confirmant davantage l'innocuité et l'efficacité du ruxolitinib dans le traitement de la LMMC.

De plus, un essai clinique de phase II explore l'efficacité du ruxolitinib dans la LMCa (n = 23) et la leucémie neutrophile chronique (LNC) (n = 22). L'ORR était de 35 % (11 PR [9 LNC et 2 LMCa], 4 CR [LNC]). L'événement indésirable 3/4 le plus fréquent était l'anémie (34 %) et la diminution des plaquettes (14 %). Il convient de noter que l'efficacité était meilleure dans le LNC que dans la LMCa.

Sur la base d'études antérieures, nous avons l'intention d'étudier plus avant l'innocuité et l'efficacité de l'azacitidine associée au ruxolitinib dans le traitement des syndromes myélodysplasiques/maladies myélodysplasiques (SMD/MPN) à haut risque.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

50

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Jiangsu
      • Nanjing, Jiangsu, Chine, 210000
        • Recrutement
        • The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

• Selon la classification de l'OMS (2016), les chercheurs ont posé le diagnostic de LMMC sur la base de caractéristiques cliniques et morphologiques. D'autres critères doivent être remplis : 1) Neut ≥2x109/L, PLT ≥25x109/L, 2) appartient au groupe de risque pronostique suivant selon CPSS-MOL ou MMM : CPSS-MOL : risque inter-2 (2 à 3 points ); risque élevé (≥4 points) ;

MMM : risque inter-2 (2,5 à 4,5 points) ; risque élevé (≥5 points), ou :

  • Selon les normes de classification de l'OMS (2016) (Arber 2016), les chercheurs ont posé le diagnostic d'autres types de MDS/MPN (y compris l'aMCL et MDS/MPN-U) sur la base de caractéristiques cliniques et morphologiques. D'autres critères doivent être remplis : 1) Neut ≥2x109/L, PLT ≥25x109/L, 2) Explosions de moelle osseuse ≥5 % ;
  • Les patients qui ne sont pas éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) selon les normes médicales locales et les directives de traitement ;
  • Patients pouvant recevoir un traitement à l'azacitidine (AZA) conformément aux normes médicales locales et aux directives de traitement ;
  • La leucémie myéloïde chronique (LMC) BCR-ABL positive et les néoplasmes myéloprolifératifs classiques chromosomiques Ph négatifs, tels que la thrombocytose essentielle (TE), la polycythémie vraie (PV) et la myélofibrose primaire (PMF) sont exclus ;
  • L'âge est compris entre 18 et 80 ans;
  • L'ALT, l'AST et la bilirubine sérique ne dépassent pas 2 fois la limite supérieure des valeurs normales (LSN), la créatinine sérique ne dépasse pas 150 μmol/L et l'enzyme myocardique sérique est inférieure (au même âge) à 2 fois la normale valeur limite supérieure ;
  • La FEVG déterminée par l'échocardiographie n'est pas inférieure à 50 % ;
  • Le débit de filtration glomérulaire estimé (EGFR) n'est pas inférieur à 30 ml · min · 1,73 m2 ;
  • Le score des états physiques de l'Eastern Tumor Collaboration Group (ECOG) est de 0 à 2 ;
  • Le formulaire de consentement éclairé est signé par les patients ou les agents légaux.

Critère d'exclusion:

  • la leucémie myéloïde chronique (LMC) BCR-ABL positive et les néoplasmes myéloprolifératifs classiques chromosomiques Ph négatifs, tels que la thrombocytose essentielle (TE), la polycythémie vraie (PV) et la myélofibrose primaire (PMF) ;
  • Patients atteints de LMMC à faible risque ou à risque inter-1 selon les scores CPSS-MOL ou MMM ; autres types de SMD/MPN avec moins de 5 % de blastes médullaires ;
  • Patients avec Neut<2x109/L, PLT<25x109/L ;
  • Leucémie aiguë secondaire, sarcome myéloïde et phase blastique de la LMCa ;
  • Patients allergiques à tout médicament impliqué dans l'essai ;
  • Grossesse, femmes allaitantes et patientes qui ne veulent pas utiliser de contraceptifs ;
  • Patients présentant une fonction hépatique et rénale anormale dépassant les critères d'inclusion ;
  • Patients atteints de cardiopathie organique avec symptômes cliniques ou dysfonctionnement cardiaque (NYHA ≥ niveau 2);
  • Patients atteints d'autres tumeurs malignes en même temps, sauf dans les situations suivantes :

Les patients avaient reçu un traitement dans le but de guérir et n'avaient pas de tumeurs malignes actives pendant au moins 5 ans avant l'inscription ; 2) Les patients avaient reçu un traitement suffisant, un cancer de la peau autre que le mélanome ou des grains de beauté malins ressemblant à des taches de rousseur sans signe de maladie (même si le groupement aléatoire est inférieur à 3 ans) ; 3) A reçu un traitement suffisant, cancer in situ sans signes de maladie (même si le groupe aléatoire est âgé de moins de 3 ans) ;

  • Patients atteints du SIDA, de la syphilis, de l'hépatite B active (l'ADN du VHB peut être mesuré) et de l'hépatite C ;
  • Les patients atteints de maladies cardiovasculaires ayant une signification clinique, telles qu'une arythmie non contrôlée ou présentant des symptômes, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois, ou une maladie cardiaque de niveau 3 (modéré) ou de niveau 4 (sévère) (NYHA selon le New la méthode de classement fonctionnel de la York Heart Society);
  • Patients présentant des situations susceptibles d'interférer avec les procédures ou les résultats de la recherche, ou ayant un statut médical ou une maladie qui entraînera un certain risque pour participer à cette étude jugée par les chercheurs (telle qu'une infection systémique d'activité) ;
  • Les patients qui ne peuvent pas comprendre ou suivre le plan de recherche ;
  • Patients de moins de 18 ans ou de plus de 80 ans ;
  • Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le regroupement aléatoire ;
  • Patients participant à d'autres essais cliniques un mois avant de rejoindre le groupe ;
  • Les patients qui dépendent de drogues illégales ;
  • Patients souffrant de troubles psychologiques ou de troubles cognitifs

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Azacitidine (AZA) avec Ruxolitinib

La phase de traitement de chaque cure est basée sur Azacitidine (AZA) + Ruxolitinib. Schéma spécifique : (1) Schéma Azacitidine+Ruxolitinib : Azacitidine (AZA) 75mg · m-2 · J-1, J1 à J7, injection sous-cutanée ; Ruxolitinib, J1 à J28, par voie orale, sélectionner la dose initiale de Ruxolitinib en fonction du taux plaquettaire : ① PLT > 100 x 10 * 9/L : 20 mg BID par voie orale ; ② PLT (50-100) X10*9/L : 15 mg BID par voie orale ; ③ PLT < 50 x 10 * 9/L : 10 mg par voie orale.

Les schémas ci-dessus sont tous de 28 jours de traitement. Si le patient présente des effets indésirables graves (tels qu'une infection et une aplasie médullaire), retardez de manière appropriée le prochain cycle de traitement ou ajustez la dose de RUXOLITINIB. Résiliation du régime de traitement.
Médicament: Azacitidine (AZA) avec Ruxolitinib
  1. Antibiotiques : le traitement antibiotique est effectivement administré lorsque les symptômes liés à l'infection et les autres traitements de soutien sont renforcés.
  2. Produits sanguins : perfuser les produits sanguins conformément au test sanguin de routine du patient. Les médicaments qui doivent être utilisés pour d'autres maladies doivent être enregistrés en détail dans le formulaire de rapport de cas, y compris le nom général du médicament, la posologie du médicament et la fréquence d'administration. Les médicaments ne sont pas autorisés à être combinés : en évitant l'utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), il peut y avoir un risque de rupture de la rate.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
taux de réponse complète
Délai: De la randomisation à la fin du cycle 6 (chaque cycle dure 28 jours)
Une rémission complète a été obtenue selon les critères de rémission du MDS/MPN
De la randomisation à la fin du cycle 6 (chaque cycle dure 28 jours)
la survie globale
Délai: Du moment de la randomisation jusqu'à 2 ans
Il est mesuré à partir de la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ; les patients dont on ne sait pas qu'ils sont décédés au moins du suivi sont censurés à la date à laquelle ils ont été connus pour la dernière fois en vie.
Du moment de la randomisation jusqu'à 2 ans
taux de réponse global
Délai: De la randomisation à la fin du cycle 6 (chaque cycle dure 28 jours)
la réponse globale inclut toute la réponse selon les critères de rémission du MDS/MPN
De la randomisation à la fin du cycle 6 (chaque cycle dure 28 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mortalité précoce
Délai: jusqu'à 3 mois
La mortalité précoce a été définie comme le décès dans les 3 premiers mois après le début du traitement d'induction
jusqu'à 3 mois
survie sans progression
Délai: Du moment de la randomisation jusqu'à 2 ans
La survie sans progression a été calculée comme le temps écoulé entre la randomisation et la récidive de la maladie ou le décès dû à la progression de la maladie
Du moment de la randomisation jusqu'à 2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University

Collaborateurs

Jiangbin Hospital Affiliated to Jiangsu University
Nanjing Second Hospital
Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Zhongxun Shi, MD, The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 novembre 2022

Achèvement primaire (Anticipé)

1 janvier 2025

Achèvement de l'étude (Anticipé)

30 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 mars 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 avril 2023

Première publication (Réel)

18 avril 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 avril 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 avril 2023

Dernière vérification

1 avril 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2022-SR-757

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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