Badanie kliniczne azacytydyny w skojarzeniu z ruksolitynibem w leczeniu MDS/MPN wysokiego ryzyka

Jest to otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne, którego celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności azacytydyny z ruksolitynibem w leczeniu pacjentów z MDS/MPN. hematopoetyczne komórki macierzyste, które mają zarówno cechy MDS, jak i MPN. Istnieje również ryzyko przekształcenia się w ostrą białaczkę szpikową (AML). Zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r., MDS/MPN obejmują przewlekłą białaczkę mielomonocytową (CMML), atypową przewlekłą białaczkę szpikową (aCML), młodzieńczą białaczkę mielomonocytową (JMML), MDS/MPN z sideroblastami pierścieniowymi i trombocytozą (MDS/MPN -RS-T) i niesklasyfikowane MDS/MPN (MDS/MPN-U). Z wyjątkiem JMML, inne typy MDS/MPN występowały głównie u osób powyżej 60. roku życia, a heterogeniczność choroby jest duża. Obecnie leczenie jest ograniczone. Chociaż przeszczep allo hematopoetycznych komórek macierzystych jest jedynym sposobem na wyleczenie choroby, niedawne duże badania seryjne dotyczące CMML wykazały, że allo przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych zwiększyłby ryzyko śmiertelności z powodu CMML o niższym ryzyku i nie uzyskał korzyści w zakresie przeżycia w grupie wysokiego ryzyka CML. Dlatego obecnie pilne jest zbadanie nowego leczenia MDS/MPN.

CMML jest najczęstszym podtypem MDS/MPN, objawiającym się zwiększoną liczbą monocytów we krwi obwodowej (bezwzględna liczba komórek ≥1x109/l i odsetek ≥10%, utrzymujący się ponad 3 miesiące) z towarzyszącą dysplazją co najmniej jednej linii i blastami szpiku kostnego ≤20%. Mediana wieku rozpoznania wynosi (73-75) lat, a szacowana roczna zapadalność w populacji to 4/10 000.

Strategia leczenia CMML oparta na stratyfikacji prognostycznej. Zgodnie z stratyfikacjami prognostycznymi chorzy niskiego ryzyka (niskie i inter-1) otrzymują transfuzję krwinek czerwonych i leczenie cytoredukcyjne. W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (między 2. i wysokim), którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych, zaleca się stosowanie środków hipometylujących i badań klinicznych. Środki hipometylujące (w tym decytabina, azacytydyna i doustna decytabina) są jedynymi lekami zatwierdzonymi przez FDA w Stanach Zjednoczonych do leczenia CMML. Zatwierdzenie opierało się na badaniach klinicznych MDS, które obejmowały CMML, takich jak badania CALGB (w tym 14 pacjentów z CMML) i europejskie badania AZA-001 (w tym 11 pacjentów z CMML). Od tego czasu wiele badań prospektywnych i retrospektywnych dotyczących CMML potwierdziło jego skuteczność. Ogólne wskaźniki odpowiedzi (ORR) wynoszą 40-50% dla środków hipometylujących, podczas gdy całkowita remisja (CR) jest mniejsza niż 20%. Ponadto niedawne prospektywne badanie kliniczne wykazało, że środki hipometylujące nie przyniosły odpowiedzi klinicznej w MPN-CMML i nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą środków hipometylujących a grupą hydroksymocznika pod względem przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od białaczki.

Oprócz środków hipometylujących zaleca się również badania kliniczne u pacjentów z CMML o podwyższonym ryzyku. Obecnie w CMML prowadzonych jest kilka badań klinicznych, w tym lenzilumab (przeciwciało monoklonalne GM-CSF, NCT02546284), tipifarnib (inhibitor przerzutów Fennec, NCT02807272), ruksolitynib (inhibitory JAK1/2, NCT03722407) i kobimetynib (inhibitor MEK, NCT04409639). Wyniki pokazują, że mają one dobrą skuteczność i bezpieczeństwo w CMML. Ponadto w serii badań klinicznych połączono środki hipometylujące z innymi lekami w celu zbadania sposobu zwiększenia skuteczności w CMML.

Niektórzy pacjenci z MDS/MPN mają objawy kliniczne MPN, takie jak zwiększona liczba krwinek, duże rozmiary śledziony i objawy ogólnoustrojowe. Tymczasem aktywowane wydzielanie cytokin zapalnych występuje również w MDS/MPN. Ruksolitynib jest inhibitorem JAK1/JAK2 stosowanym w leczeniu zwłóknienia szpiku. W wieloośrodkowym badaniu klinicznym I fazy dotyczącym ruksolitynibu z udziałem 20 pacjentów z CMML wykazano, że u 4 pacjentów uzyskano poprawę hematopoetyczną, a u 1 pacjenta uzyskano PR w szpiku kostnym. Spośród 9 pacjentów ze splenomegalią, 5 pacjentów otrzymało zmniejszenie śledziony > 50%. U 10 z 11 pacjentów z objawami ogólnoustrojowymi nastąpiła znaczna poprawa. ORR wyniósł 35%, łącząc odpowiedź śledziony i kryteria skuteczności MDS/MPN International Working Group (IWG). Tylko u jednego pacjenta stwierdzono zmniejszenie liczby płytek krwi na poziomie 3, co wskazuje, że ruksolitynib miał mniejszy wpływ na liczbę płytek krwi w CMML. Na tej podstawie do badania klinicznego I/II fazy włączono 50 pacjentów z CMML. ORR według MDS/MPN IWG wyniósł 38%, a zmniejszenie śledziony osiągnięto u 43% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były niedokrwistość (10%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (6%), co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo i skuteczność ruksolitynibu w leczeniu CMML.

Ponadto badanie kliniczne fazy II bada skuteczność ruksolitynibu w leczeniu aCML (n = 23) i przewlekłej białaczki neutrofilowej (CNL) (n = 22). ORR wyniósł 35% (11 PR[9 CNL i 2 aCML], 4 CR [CNL]). Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym 3/4 była niedokrwistość (34%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (14%). Warto zauważyć, że skuteczność była lepsza w CNL w porównaniu z aCML.

Na podstawie wcześniejszych badań zamierzamy dalej badać bezpieczeństwo i skuteczność skojarzenia azacytydyny z ruksolitynibem w leczeniu zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka/chorób mielodysplastycznych (MDS/MPN).