Klinische Studie zu Azacitidin in Kombination mit Ruxolitinib bei der Behandlung von MDS/MPN mit höherem Risiko

Dies ist eine offene, multizentrische klinische Studie, die darauf abzielt, die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin mit Ruxolitinib zur Behandlung von MDS/MPN-Patienten zu bewerten hämatopoetische Stammzellen, die sowohl die Eigenschaften von MDS als auch von MPN aufweisen. Sie haben auch das Risiko, sich in akute myeloische Leukämie (AML) zu verwandeln. Gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 umfassen MDS/MPN chronische myelomonozytische Leukämie (CMML), atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), juvenile myelomonozytische Leukämie (JMML), MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN). -RS-T) und MDS/MPN nicht klassifiziert (MDS/MPN-U). Mit Ausnahme von JMML traten andere Arten von MDS/MPN hauptsächlich bei Personen über 60 Jahren auf, und die Heterogenität der Krankheit ist groß. Derzeit ist die Behandlung begrenzt. Obwohl die Transplantation allo-hämatopoetischer Stammzellen der einzige Weg zur Heilung der Krankheiten ist, zeigte eine kürzlich durchgeführte Großserienstudie zu CMML, dass die Transplantation allo-hämatopoetischer Stammzellen das Sterblichkeitsrisiko bei CMML mit geringerem Risiko erhöhen würde und keinen Überlebensvorteil bei CMML mit höherem Risiko bringt CMML. Daher ist es derzeit dringend erforderlich, die neue Behandlung für MDS/MPN zu erforschen.

CMML ist der häufigste Subtyp von MDS/MPN, manifestiert sich durch eine erhöhte Monozytenzahl im peripheren Blut (absolute Zellzahl ≥ 1 x 109/l und Prozentsatz ≥ 10 %, die länger als 3 Monate anhält), begleitet von mindestens einer Dysplasie einer Linie und Knochenmarksblasten ≤20%. Das mittlere Diagnosealter beträgt (73-75) Jahre, und die geschätzte jährliche Inzidenz in der Bevölkerung beträgt 4/10.000.

Die Behandlungsstrategie der CMML basierend auf der prognostischen Stratifizierung. Gemäß der prognostischen Stratifizierung erhalten Niedrigrisikopatienten (Niedrig- und Inter-1) eine Erythrozytentransfusion und eine zytoreduktive Behandlung. Für Hochrisikopatienten (inter-2 und hoch), die für eine Stammzelltransplantation ungeeignet sind, werden Hypomethylierungsmittel und klinische Studien empfohlen. Die hypomethylierenden Wirkstoffe (einschließlich Decitabine, Azacitidine und orales Decitabine) sind die einzigen Medikamente, die von der FDA in den Vereinigten Staaten für die CMML-Behandlung zugelassen sind. Die Zulassung basierte auf klinischen MDS-Studien, die CMML umfassten, wie z. B. CALGB-Studien (einschließlich 14 Patienten mit CMML) und europäische AZA-001-Studien (einschließlich 11 Patienten mit CMML). Seitdem haben viele prospektive und retrospektive Studien mit CMML ihre Wirksamkeit bestätigt. Die Gesamtansprechraten (ORR) betragen 40–50 % für hypomethylierende Wirkstoffe, während die vollständige Remission (CR) weniger als 20 % beträgt. Darüber hinaus wies eine kürzlich durchgeführte prospektive klinische Studie darauf hin, dass hypomethylierende Wirkstoffe bei MPN-CMML kein klinisches Ansprechen erzielten und kein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe der hypomethylierenden Wirkstoffe und der Hydroxyurea-Gruppe in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) und das leukämiefreie Überleben festgestellt wurde.

Neben Hypomethylierungsmitteln werden auch klinische Studien für Patienten mit höherem CMML-Risiko empfohlen. Derzeit werden mehrere klinische Studien mit Lenzilumab (GM-CSF monoklonaler Antikörper, NCT02546284), Tipifarnib (Fennec-Metastasen-Inhibitor, NCT02807272), Ruxolitinib (JAK1/2-Inhibitoren, NCT03722407) und Cobimetinib (MEK-Inhibitor, NCT04409639) in CMML durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass sie bei CMML eine gute Wirksamkeit und Sicherheit aufweisen. Darüber hinaus wurden in einer Reihe klinischer Studien hypomethylierende Wirkstoffe mit anderen Arzneimitteln kombiniert, um Wege zur Steigerung der Wirksamkeit bei CMML zu erkunden.

Einige MDS/MPN-Patienten haben die klinischen Manifestationen von MPNs, wie vermehrte Blutkörperchen, große Milzgrößen und konstitutionelle Symptome. Inzwischen existiert auch bei MDS/MPN eine aktivierte entzündliche Zytokinsekretion. Ruxolitinib ist ein JAK1/JAK2-Hemmer, der zur Behandlung von Myelofibrose eingesetzt wird. Eine multizentrische klinische Phase-I-Studie mit Ruxolitinib mit 20 CMML-Patienten zeigte, dass 4 Patienten eine hämatopoetische Verbesserung und 1 Patient eine Knochenmarks-PR erreichten. Von den 9 Patienten mit Splenomegalie erhielten 5 Patienten eine Milzreduktion von > 50 %. 10 von 11 Patienten mit konstitutionellen Symptomen wurden signifikant verbessert. Die ORR betrug 35 %, wobei die Milzreaktion und die Wirksamkeitskriterien der MDS/MPN International Working Group (IWG) kombiniert wurden. Nur ein Patient hatte eine Thrombozytenabnahme der Stufe 3, was darauf hinweist, dass Ruxolitinib einen geringeren Einfluss auf die Thrombozytenzahl bei CMML hatte. Auf dieser Grundlage wurden 50 Patienten mit CMML in die klinische Phase-I/II-Studie eingeschlossen. Die ORR gemäß MDS/MPN IWG betrug 38 %, und 43 % der Patienten erreichten eine Milzreduktion. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (10 %) und Abnahme der Blutplättchen (6 %), was die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib bei der Behandlung von CMML weiter bestätigt.

Darüber hinaus untersucht eine klinische Phase-II-Studie die Wirksamkeit von Ruxolitinib bei aCML (n = 23) und chronischer neutrophiler Leukämie (CNL) (n = 22). Die ORR betrug 35 % (11 PR [9 CNL und 2 aCML], 4 CR [CNL]). Die häufigsten 3/4 Nebenwirkungen waren Anämie (34 %) und Abnahme der Blutplättchen (14 %). Es ist erwähnenswert, dass die Wirksamkeit bei CNL besser war als bei aCML.

Basierend auf früheren Studien beabsichtigen wir, die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin in Kombination mit Ruxolitinib bei der Behandlung von myelodysplastischen Syndromen/myelodysplastischen Erkrankungen mit höherem Risiko (MDS/MPN) weiter zu untersuchen.