Estudo Clínico de Azacitidina Combinada com Ruxolitinibe no Tratamento de MDS/MPN de Alto Risco

Este é um ensaio clínico aberto, multicêntrico, com o objetivo de avaliar a segurança e a eficácia da Azacitidina com Ruxolitinibe no tratamento de pacientes com SMD/MPN células-tronco hematopoiéticas, que possuem as características de MDS e MPN. Eles também correm o risco de se transformar em Leucemia Mielóide Aguda (LMA). De acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016, MDS/MPN inclui leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia mielóide crônica atípica (aCML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), MDS/MPN com sideroblastos em anel e trombocitose (MDS/MPN -RS-T) e MDS/MPN não classificados (MDS/MPN-U). Exceto para JMML, outros tipos de MDS/MPN ocorreram principalmente em pessoas com mais de 60 anos, e a heterogeneidade da doença é grande. Atualmente, o tratamento é limitado. Embora o transplante de células-tronco alo-hematopoiéticas seja a única maneira de curar as doenças, um estudo recente de grande série sobre LMMC mostrou que o transplante de células-tronco alo-hematopoiéticas aumentaria o risco de mortalidade de LMMC de baixo risco e não obteve benefício de sobrevida em pacientes de alto risco CMML. Portanto, atualmente é urgente explorar o novo tratamento para MDS/MPN.

CMML é o subtipo mais comum de SMD/NMP, manifesta-se pelo aumento de monócitos no sangue periférico (contagem absoluta de células ≥1x109/L e percentual ≥10%, que dura mais de 3 meses) acompanhado de pelo menos uma linhagem displasia e blastos de medula óssea ≤20%. A idade média de diagnóstico é de (73-75) anos, e a incidência anual estimada na população é de 4/10.000.

A estratégia de tratamento da LMMC baseada na estratificação prognóstica. De acordo com a estratificação prognóstica, os pacientes de baixo risco (baixo e inter-1) recebem transfusão de hemácias e tratamento citorredutor. Para pacientes de alto risco (inter-2 e alto) que não são adequados para transplante de células-tronco, agentes hipometilantes e ensaios clínicos são recomendados. Os agentes hipometilantes (incluindo Decitabina, Azacitidina e Decitabina oral) são os únicos medicamentos aprovados pelo FDA nos Estados Unidos para o tratamento de CMML. A aprovação foi baseada em ensaios clínicos MDS que incluíram CMML, como Estudos CALGB (incluindo 14 pacientes com CMML) e Estudos europeus AZA-001 (incluindo 11 pacientes com CMML). Desde então, muitos estudos prospectivos e retrospectivos contendo CMML confirmaram sua eficácia. As taxas de resposta geral (ORR) são de 40-50% para agentes hipometilantes, enquanto a remissão completa (CR) é inferior a 20%. Além disso, um recente ensaio clínico prospectivo apontou que agentes hipometilantes não alcançaram resposta clínica em NMP-CMML, e nenhuma diferença significativa foi encontrada entre o grupo de agentes hipometilantes e o grupo Hidroxiureia em Sobrevivência Geral (OS) e Sobrevivência Livre de Leucemia.

Além dos agentes hipometilantes, ensaios clínicos também são recomendados para pacientes com LMMC de maior risco. Atualmente, vários ensaios clínicos, incluindo Lenzilumab (anticorpo monoclonal GM-CSF, NCT02546284), Tipifarnib (Fennec inibidor de metástases, NCT02807272), Ruxolitinib (JAK1/2 inibidores, NCT03722407) e Cobimetinib (MEK inibidor, NCT04409639) são realizados em CMML. Os resultados mostram que eles têm boa eficácia e segurança na CMML. Além disso, uma série de ensaios clínicos combinou agentes hipometilantes com outras drogas para explorar o caminho para aumentar a eficácia na CMML.

Alguns pacientes com SMD/NMP apresentam manifestações clínicas de NMPs, como aumento de células sanguíneas, grandes tamanhos de baço e sintomas constitucionais. Enquanto isso, a secreção de citocinas inflamatórias ativadas também existe na SMD/NMP. Ruxolitinib é um inibidor de JAK1/JAK2 utilizado para o tratamento de mielofibrose. Um ensaio clínico multicêntrico de fase I de ruxolitinibe incluindo 20 pacientes com LMMC mostrou que 4 pacientes obtiveram melhora hematopoiética e 1 paciente obteve PR da medula óssea. Dos 9 pacientes com esplenomegalia, 5 pacientes tiveram redução do baço > 50%. 10 de 11 pacientes com sintomas constitucionais melhoraram significativamente. A ORR foi de 35% combinando a resposta do baço e os critérios de eficácia do MDS/MPN International Working Group (IWG). Apenas um paciente apresentou diminuição de plaquetas nível 3, indicando que o ruxolitinibe teve menos impacto na contagem de plaquetas na LMMC. Com base nisso, o ensaio clínico fase I/II incluiu 50 pacientes com LMMC. A ORR de acordo com MDS/MPN IWG foi de 38%, e 43% dos pacientes atingiram redução do baço. Os eventos adversos mais comuns foram anemia (10%) e diminuição de plaquetas (6%), confirmando ainda mais a segurança e eficácia do ruxolitinibe no tratamento da LMMC.

Além disso, um ensaio clínico de fase II explora a eficácia de ruxolitinibe em aCML (n = 23) e leucemia neutrofílica crônica (CNL) (n = 22). A ORR foi de 35% (11 PR [9 CNL e 2 aCML], 4 CR [CNL]). O evento adverso 3/4 mais comum foi anemia (34%) e diminuição de plaquetas (14%). Vale a pena notar que a eficácia foi melhor em CNL em comparação com aCML.

Com base em estudos anteriores, pretendemos investigar mais a segurança e a eficácia da azacitidina combinada com ruxolitinibe no tratamento de síndromes mielodisplásicas/doenças mielodisplásicas (MDS/MPN) de alto risco.