Randomiseret kontrolleret forsøg for oral immunterapi af hvede (WOIT-RCT)

Studie baggrund

Hvede (Triticum aestivum) er en af ​​de fødevarer med bredt globalt forbrug og en af ​​de 8 store fødevarer, der forårsager allergi. IgE-medieret hvedeallergi har tendens til at være forbundet med alvorlige anafylaktiske reaktioner sammenlignet med komælk, æg og soja. Hvedeproteiner kan klassificeres i fire fraktioner, nemlig albumin, globulin, gliadin og glutenin, alt efter deres opløselighed. Blandt disse proteiner rapporterede Nilsson, at omega-5 gliadin havde den højeste specificitet til at diagnosticere IgE-medieret hvedeallergi. Hvedeallergiske børn viste også IgE-respons på gluteniner, alfa-, beta-, gamma-gliadiner og alfa-amylasehæmmere. Afhængigt af etnicitet og madlavningspraksis varierer de vigtigste hvedeallergener, der forårsager klinisk allergi, blandt populationer. Den diagnostiske nøjagtighed af konventionelle allergitests såsom hudpriktest (SPT) og blodsIgE-assays for hvedeallergi er suboptimal, mens rollerne for nyere diagnostiske metoder såsom basofil aktiveringstest (BAT; baseret på funktionel IgE-tværbinding) forbliver dårligt defineret for denne fødevareallergi.

For hvedeafhængig træningsinduceret anafylaksi (WDEIA) blev omega-5 gliadiner og højmolekylære gluteninunderenheder oftest rapporteret som hovedallergener. SPT og sIgE til hvede kan være negative, og selv sIgE til omega-5 gliadiner var kun positive hos omkring 80 % af disse patienter. BAT kombineret med florescensaktiveret cellesortering er en ny tilgang til at komplementere hvedeafhængig træningsinduceret anafylaksi-diagnose. BAT-afledte parametre såsom procentdelen af ​​CD63+ eller CD203c+ basofiler har vist sig at være følsomme biomarkører for hvedeallergi. Ekspression af CD203c induceret af oprenset nativt omega-5 gliadin gav den bedste kraft til at skelne mellem hvedeallergiske og tolerante individer. På den anden side har der ikke været nogen direkte sammenligning mellem BAT og konventionelle allergitests for hvedeallergi eller dokumentation for de optimale trinvise algoritmer med disse allergitests til diagnosticering af hvedeallergi. Et sådant udækket klinisk behov får vores team til at lede efter en præcis diagnostisk tilgang til hvedeallergi hos børn.

I modsætning til komælk og æg har mange børn med hvedeallergi vedvarende allergi i skolealderen. En stor retrospektiv undersøgelse fra USA viste, at omkring en tredjedel af hvedeallergiske patienter havde vedvarende sygdom ind i ungdomsårene. Standarden for pleje af hvedeallergi er streng undgåelse og hurtig behandling af allergiske reaktioner ved utilsigtet indtagelse. Det er dog svært at undgå fuldstændig hvede i det virkelige liv, da det er meget til stede i almindelige fødevarer såsom kager, nudler, pasta, brød og endda krydderier i sojasovs.

Fødevare oral immunterapi (OIT) opnås konventionelt i en lang nok varighed, der i sidste ende inducerer immunologisk tolerance hos patienter over for oral indtagelse af den allergifremkaldende fødevare. De immunologiske ændringer som følge af OIT involverede både medfødte og adaptive mekanismer, der omfattede reduceret mediatorfrigivelse fra mastceller og basofiler, initial stigning efterfulgt af fald i fødevarespecifikt IgE og øget fødevarespecifikt IgG4, ekspansion og affinitetsmodning af specifikke hukommelses-B-celler, og stimulering af regulatoriske T-celler med frigivelse af IL-10 og IFN-gamma. Standard OIT-protokoller består af tre faser. Typisk starter patienter den første hastefase ved at spise en meget lille dosis (svarende til den fremkaldende dosis fra dobbeltblindet, placebo-kontrolleret fødevareudfordring [DBPCFC]) af den testede mad og derefter trinvist i 6-8 doser om dagen. Denne fase indebærer en høj risiko for systemisk reaktion. Ved afslutningen af ​​denne fase vil patienten blive informeret om den sikre startdosis til hjemmeadministration. I den næste opbygningsfase vil patienterne indtage stigende mængde mad hver 1-2. uge, indtil de når vedligeholdelsesdosis (normalt én portionsdosis). De vil opretholde denne dosis i mindst 1-2 år, hvorefter de evalueres for udfald af desensibilisering og tolerance (eller på anden måde kaldet vedvarende manglende respons [SU]). Desensibilisering betegner en tilstand, hvor patienter kan tåle vedligeholdelsesdosis, mens de indtager mad regelmæssigt, hvorimod SU betegner evnen til at tolerere doser, selv når patienter ophører med den almindelige dosering. Der er begrænset dokumentation for den sikreste og mest effektive OIT-protokol for hvede.

Publicerede kliniske forsøg for hvede OIT vedtog forskellige doseringsregimer af forskellige hvedeprodukter såsom makaroni, pasta, udon og brød. Den største kohorte af hvede OIT involverede 18 japanske patienter med hvedeanafylaksi. Næsten 90 % af patienterne blev desensibiliseret med succes efter 2 år, men hvedetolerancen faldt til 61 % efter to ugers seponering af vedligeholdelsesdosis. Okada et al. vedtaget en 'meget lav dosis'-protokol, hvor patienter indtog 2 gram udonnudler (svarende til 53 mg hvedeprotein [WP]) en gang om ugen som vedligeholdelsesdosis. Efter et år opnåede kun 56% af forsøgspersonerne en desensibiliseringsrate på 15 gram udonnudler. Disse observationer antydede, at graden af ​​desensibilisering og måske SU afhænger af vedligeholdelsesdosis af hvede.

De fleste publicerede undersøgelser rapporterede vedligeholdelsesdosis på 5-6 gram WP (svarende til 2-3 stykker brød), mens nogle undersøgelser anvendte lavdosistilgangen (f.eks. 400 mg WP). Højere desensibiliseringsrate blev generelt opnået med den tidligere dosering (85% vs. 55%), men der var inkonsistente resultat for SU. Takaoka et al. sammenlignede hvede OIT 2 gange/uge og 6 gange/uge, men kunne ikke finde nogen forskel i den endelige måldosis efter 6 måneder. Den nuværende litteratur er begrænset af manglen på head-to-head sammenligning med forskellige doseringsregimer. Der er således endnu et udækket behov for at udvikle en effektiv OIT-strategi for hvedeallergi.

Formålet med denne undersøgelse

1. At undersøge den diagnostiske ydeevne af SPT, sIgE og BAT for hvedeallergi;
2. At sammenligne nøjagtigheden af ​​allergitestning med rå hvedeekstrakt og hvedeallergener til diagnosticering af hvedeallergi; og
3. At sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​lavdosis og standarddosis OIT til behandling af hvedeallergi.

Studere design

Dette er en to-trins undersøgelse, hvor første fase (diagnose) er at rekruttere 90 deltagere til at teste den diagnostiske ydeevne af forskellige allergitests (SPT, sIgE og BAT) med råhvedeekstrakt og hvedeallergener til hvedeallergi med øjeblikkelig indtræden. er konstateret af DBPCFC. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra både det områdedækkende henvisningscenter på Pædiatrisk Allergiklinik på vores hospital og åben rekruttering via vores teamwebsted (https://www.allergycuhk.org/), sociale medier og via massemails til universitetets ansatte.

I anden fase (behandling) af denne undersøgelse vil 72 forsøgspersoner med challenge-bekræftet hvedeallergi, som fejler DBPCFC fra trin I, gennemgå et randomiseret, dobbelt-blindt og parallel-gruppe klinisk forsøg med hvede OIT. Hvert forsøgsperson fik udført allergitest ved baseline (T0; se trin I), som vil blive tilfældigt tildelt en af ​​de to interventionsgrupper med lavdosis OIT og standarddosis OIT i 12 måneder.

HVEDE OIT: pasta af forskellige typer (f.eks. macaroni/spaghetti/vermicelli/penne) indeholdende 10-13 % WP efter indhold vil blive brugt, hovedsagelig afgjort efter emnepræference. En forsøgsperson spiser den samme type pasta i hele OIT så vidt muligt, mens forsøgspersonernes familier skal underrette vores koordinerende diætist om enhver afvigelse i hvedeproduktindtagelsen i løbet af undersøgelsesperioden. Studiediætist vil pakke de nøjagtige OIT-doser til udlevering til forsøgspersoner.

Forskellige faser i fase II

Randomisering og blinding: forsøgspersoner vil gå ind i dette stadie og randomiseres til Rush Induction inden for to uger efter screening/baseline DBPCFC. Randomisering i forholdet 1:1 til lavdosis eller standarddosis OIT vil blive stratificeret efter alder (3-6 år; 7-11 år; 12-17 år), da yngre forsøgspersoner med større sandsynlighed vokser fra hvedeallergi naturligt. Den koordinerende diætist forbereder randomiseringssekvensen ved studiestart og lægger individuelle randomiseringsnumre i forseglede kuverter. Hun vil underrette feltpersonalet om dette nummer efter forsøgspersonens informerede samtykke. Efterforskere, feltpersonale og forsøgspersoner/familier vil blive blindet for arten af ​​interventioner (lavdosis vs standarddosis) gennem den 12-måneders randomiseringsperiode, og de vil vurdere desensibilisering og SU af DBPCFC i henhold til foruddefinerede PRACTALL-kriterier. På den anden side vil familier være opmærksomme på arten af ​​intervention (dvs. observatør-blindet), men bad om ikke at oplyse dette til feltpersonalet.

Rush (T0): forsøgspersoner vil modtage stigende doser af hvede hvert 20. minut for at nå en slutdosis på 650 mg WP (eller 5 gram hvedeprodukt; lavdosisgruppe) og 5 gram WP (eller 38 gram hvedeprodukt; standarddosis gruppe) som pasta. I begge grupper vil forsøgspersonerne indtage i alt 38 gram pasta dagligt, mens lavdosisgruppen består af 5 gram hvedebaseret pasta og 33 gram glutenfri pasta. Studiediætist vil tilbyde ernæringsrådgivning til familier og forberede Rush-doserne. Forsøgspersoner, der fuldfører Rush-protokollen uden reaktion, vil påbegynde opbygningsfasen med en daglig dosis på 650 mg WP (lavdosisgruppe) eller 5 gram WP (standarddosisgruppe) (dosis 8 af Rush) dagen efter Rushen. Introduktionsdag. Hvis en forsøgsperson reagerer på en af ​​de 8 doser under Rush-induktion, vil han/hun ophøre med Rush-skemaet og påbegynde opbygningsfasen med en dosis umiddelbart under den reaktionsfremkaldende dosis dagen efter Rush-induktionsdagen.

Opbygning: forsøgspersoner vil få den gruppetilpassede daglige trinvise dosis af hvede OIT hver 2. uge, indtil vedligeholdelsesdosis på 38 gram hvede/glutenfrit produkt er nået. Under uundgåelige omstændigheder (f. undersøgelser), er der +/- 7 dages vindue til opbygningsbesøg for at imødekomme forældres/fagets tilgængelighed. Hver dosisforøgelse vil blive administreret på hospitalet under lægeligt tilsyn. Hvis en deltager reagerer på en opbygningsdosis på dagen for op-dosisbesøget, og reaktionen er i overensstemmelse med de foruddefinerede stopkriterier for Rush, vil deltageren forblive på den tidligere tolererede dosis.

Vedligeholdelse: forsøgspersoner vil indtage en daglig hvededosis som passende for den tildelte behandlingsarm i 6 dage om ugen i hjemmet indtil i alt 12 måneders behandling. Emner vender tilbage hver 12. +/- 2. uge til gennemgang. De vil gennemgå hvede-DBPCFC ved behandlingsafslutning (T1) og 4 uger senere (T2). SPT og blodprøver for sIgE-niveauer mod hvede vil blive gentaget på disse to tidspunkter for at vurdere de immunmodulerende virkninger af OIT.

Evaluering af overholdelse af interventioner: forsøgspersoner vil returnere ubrugte doser og brugte behandlingspakker samt undersøgelsesdagbøger til vores diætist ved hvert besøg, så vi kan kontrollere deres behandlingsoverholdelse og undersøgelsesfremskridt. Forsøgspersoner vil blive betragtet som værende i overensstemmelse med intervention (dvs. pr. protokol), hvis de indtager >=75 % behandlingsdoser over en 6-måneders periode. Dataanalyse vil blive udført efter både intention-to-treat og pr protokol principper.

Vurdering og dokumentation af uønskede hændelser: Forekomsten og sværhedsgraden af ​​behandlingsudspringende bivirkninger vil blive overvåget og registreret under behandlingsfasen. Alvoren af ​​en uønsket hændelse vil blive kategoriseret efter, om hændelsen er allergisk eller ikke-allergisk. Sværhedsgraden af ​​allergiske bivirkninger vil blive kategoriseret baseret på NIH NIAID Consortium for Food Allergy Research-specifikke klassificeringssystem for allergiske reaktioner. For ikke-allergiske bivirkninger vil deres sværhedsgrad blive klassificeret i henhold til ICH-retningslinjerne.

Dataanalyse

For trin I vil hvedeallergiske og tolerante grupper blive defineret af guldstandarden DBPCFC i henhold til vores offentliggjorte metoder. Allergitestresultater (SPT, sIgE, BAT) og DBPCFC-score vil blive analyseret ved parametriske eller ikke-parametriske test, med signifikans sat til P<0,05. For at evaluere den diagnostiske ydeevne af forskellige allergitests, vil Mann-Whitney U test blive brugt til at sammenligne testresultater mellem allergiske og tolerante forsøgspersoner. De optimale cut-offs for allergitests for udfordring-bekræftet hvedeallergi vil blive bestemt ud fra area-under-kurve af modtager-driftskarakteristiske kurver af SPSS til Windows version 25. Vi bestemmer den bedste algoritme for hvedeallergi ved en trinvis tilgang.

For fase II vil data fra kliniske forsøg blive analyseret både intention-to-treat og per protokol. Alle tilgængelige data fra forsøgspersoner, der har modtaget et forsøgsprodukt, vil blive inkluderet i sikkerhedsdataanalysen. Alle demografiske og baseline kontinuerlige resultater vil blive præsenteret som middelværdi og standardafvigelse (eller medianer og interkvartilintervaller for skæve data), mens kategoriske resultater vil blive præsenteret som antal og procent. Medmindre andet er angivet, sættes statistisk signifikans til 5 %. Inter-gruppe sammenligninger vedrørende kategoriske resultater vil blive analyseret ved logistisk regression med justering for alder som stratifikationsvariabel. Kontinuerlige resultater vil blive analyseret ved lineære regressionsmodeller justeret for den samme stratificering.