Randomisert kontrollert studie for oral immunterapi av hvete (WOIT-RCT)

Studiebakgrunn

Hvete (Triticum aestivum) er en av matvarene med stort globalt forbruk og en av de 8 store matvarene som forårsaker allergi. IgE-mediert hveteallergi har en tendens til å være assosiert med alvorlige anafylaktiske reaksjoner sammenlignet med kumelk, egg og soya. Hveteproteiner kan klassifiseres i fire fraksjoner, nemlig albumin, globulin, gliadin og glutenin, i henhold til deres løselighet. Blant disse proteinene rapporterte Nilsson at omega-5 gliadin hadde den høyeste spesifisiteten for å diagnostisere IgE-mediert hveteallergi. Hveteallergiske barn viste også IgE-respons på gluteniner, alfa-, beta-, gamma-gliadiner og alfa-amylasehemmere. Avhengig av etnisitet og matlagingspraksis, varierer de viktigste hveteallergenene som forårsaker klinisk allergi mellom populasjoner. Den diagnostiske nøyaktigheten til konvensjonelle allergitester som hudpriktest (SPT) og blodsIgE-analyser for hveteallergi er suboptimal, mens rollene til nyere diagnostiske metoder som basofil aktiveringstest (BAT; basert på funksjonell IgE-tverrbinding) fortsatt er dårlig definert for denne matallergien.

For hveteavhengig anstrengelsesutløst anafylaksi (WDEIA), ble omega-5 gliadiner og høymolekylære gluteninsubenheter oftest rapportert som hovedallergener. SPT og sIgE til hvete kan være negative, og til og med sIgE til omega-5 gliadiner var bare positive hos omtrent 80 % av disse pasientene. BAT kombinert med florescensaktivert cellesortering er en ny tilnærming for å komplementere hveteavhengig treningsindusert anafylaksidiagnose. BAT-avledede parametere som prosentandelen av CD63+ eller CD203c+ basofiler har vist seg å være sensitive biomarkører for hveteallergi. Ekspresjon av CD203c indusert av renset naturlig omega-5 gliadin ga den beste kraften for å skille mellom hveteallergiske og tolerante individer. På den annen side har det ikke vært noen hode-til-hode-sammenligning mellom BAT og konvensjonelle allergitester for hveteallergi eller bevis på de optimale trinnvise algoritmene med disse allergitestene for diagnostisering av hveteallergi. Et slikt udekket klinisk behov får teamet vårt til å se etter presisjonsdiagnostisk tilnærming til hveteallergi hos barn.

I motsetning til kumelk og egg, har mange barn med hveteallergi vedvarende allergi inn i skolealder. En stor retrospektiv studie fra USA fant at omtrent en tredjedel av hveteallergiske pasienter hadde vedvarende sykdom inn i ungdomsårene. Standarden for omsorg for hveteallergi er streng unngåelse og rask behandling av allergiske reaksjoner ved utilsiktet inntak. Det er imidlertid vanskelig å unngå hvete i det virkelige liv, siden det er mye tilstede i vanlige matvarer som kaker, nudler, pasta, brød og til og med krydder i soyasaus.

Mat oral immunterapi (OIT) oppnås konvensjonelt i en lang nok varighet som til slutt induserer immunologisk toleranse hos pasienter for oralt inntak av den allergifremkallende maten. De immunologiske endringene som følge av OIT involverte både medfødte og adaptive mekanismer som inkluderte redusert mediatorfrigjøring fra mastceller og basofiler, initial stigning etterfulgt av reduksjon i matspesifikk IgE og økt matspesifikk IgG4, utvidelse og affinitetsmodning av spesifikke minne B-celler, og stimulering av regulatoriske T-celler med frigjøring av IL-10 og IFN-gamma. Standard OIT-protokoller består av tre faser. Vanligvis starter pasienter den første rushfasen ved å spise en veldig liten dose (lik den utløsende dosen fra dobbeltblind, placebokontrollert matutfordring [DBPCFC]) av testmaten og deretter trinnvis i 6-8 doser per dag. Denne fasen medfører høy risiko for systemisk reaksjon. På slutten av denne fasen vil pasienten bli informert om sikker startdose for hjemmeadministrasjon. I neste oppbyggingsfase vil pasientene få i seg økende mengde mat hver 1-2 uke til de når vedlikeholdsdosen (vanligvis én serveringsdose). De vil opprettholde denne dosen i minst 1-2 år, hvoretter de vil bli evaluert for utfall av desensibilisering og toleranse (eller på annen måte kalt vedvarende manglende respons [SU]). Desensibilisering betegner en tilstand der pasienter kan tolerere vedlikeholdsdoser mens de inntar mat regelmessig, mens SU betegner evne til å tolerere doser selv når pasienter avbryter den vanlige doseringen. Det er begrenset bevis på den sikreste og mest effektive OIT-protokollen for hvete.

Publiserte kliniske studier for hvete OIT tok i bruk varierende doseringsregimer av forskjellige hveteprodukter som makaroni, pasta, udon og brød. Den største kohorten av hvete OIT involverte 18 japanske pasienter med hveteanafylaksi. Nesten 90 % av pasientene ble vellykket desensibilisert etter 2 år, men hvetetoleransen sank til 61 % etter to ukers seponering av vedlikeholdsdosen. Okada et al. vedtatt en 'svært lav dose'-protokoll der pasienter inntok 2 gram udonnudler (tilsvarer 53 mg hveteprotein [WP]) en gang i uken som vedlikeholdsdose. Etter ett år oppnådde bare 56 % av forsøkspersonene desensibilisering mot 15 gram udonnudler. Disse observasjonene antydet at graden av desensibilisering og kanskje SU avhenger av vedlikeholdsdosen av hvete.

De fleste publiserte studier rapporterte vedlikeholdsdosen på 5-6 gram WP (tilsvarer 2-3 stykker brød), mens noen studier tok i bruk lavdosemetoden (f. 400 mg WP). Høyere desensibiliseringsrate ble generelt oppnådd med den tidligere doseringen (85 % vs 55 %), men det var inkonsekvent resultat for SU. Takaoka et al. sammenlignet hvete OIT ved 2 ganger/uke og 6 ganger/uke, men kunne ikke finne noen forskjell i den endelige måldosen etter 6 måneder. Den nåværende litteraturen er begrenset av mangelen på head-to-head sammenligning med ulike doseringsregimer. Dermed er det et annet udekket behov for å utvikle effektiv OIT-strategi for hveteallergi.

Mål med denne studien

1. For å undersøke den diagnostiske ytelsen til SPT, sIgE og BAT for hveteallergi;
2. For å sammenligne nøyaktigheten av allergitesting med råhveteekstrakt og hveteallergener for diagnostisering av hveteallergi; og
3. For å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til lavdose og standarddose OIT for behandling av hveteallergi.

Studere design

Dette er en to-trinns studie, hvor det første trinnet (diagnose) er å rekruttere 90 deltakere for å teste den diagnostiske ytelsen til forskjellige allergitester (SPT, sIgE og BAT) med råhveteekstrakt og hveteallergener for hveteallergi med umiddelbar start. er konstatert av DBPCFC. Forsøkspersoner vil bli rekruttert fra både det territoriumomfattende henvisningssenteret ved Pediatric Allergy Clinic på sykehuset vårt og åpen rekruttering via teamets nettsted (https://www.allergycuhk.org/), sosiale medier og via massee-post til universitetsansatte.

I den andre fasen (behandlingen) av denne studien vil 72 forsøkspersoner med utfordring-bekreftet hveteallergi som mislykkes med DBPCFC fra trinn I gjennomgå en randomisert, dobbeltblind og parallell-gruppe klinisk studie med hvete OIT. Hvert individ fikk utført allergitester ved baseline (T0; se trinn I), som vil bli tilfeldig tildelt en av de to intervensjonsgruppene med lavdose OIT og standarddose OIT i 12 måneder.

HVETE OIT: pasta av ulike typer (f.eks. makaroni/spaghetti/vermicelli/penne) som inneholder 10-13 % WP etter innhold vil bli brukt, hovedsakelig avgjort av emnepreferanse. En forsøksperson spiser samme type pasta i hele OIT så langt det er mulig, mens forsøkspersonens familier må varsle vår koordinerende kostholdsekspert om eventuelle avvik i inntak av hveteprodukter i løpet av studieperioden. Studien kostholdsekspert vil pakke de nøyaktige OIT-dosene for dispensering til forsøkspersoner.

Ulike faser i trinn II

Randomisering og blinding: forsøkspersoner vil gå inn i dette stadiet og randomiseres til Rush Induction innen to uker etter screening/baseline DBPCFC. Randomisering i forholdet 1:1 til lavdose eller standarddose OIT vil bli stratifisert etter alder (3-6 år; 7-11 år; 12-17 år) ettersom yngre individer mer sannsynlig vokser av seg hveteallergi naturlig. Den koordinerende kostholdseksperten forbereder randomiseringssekvensen ved studiestart og legger individuelle randomiseringsnummer i forseglede konvolutter. Hun vil varsle feltpersonalet om dette nummeret ved forsøkspersonens informerte samtykke. Etterforskere, feltpersonale og forsøkspersoner/familier vil bli blindet for arten av intervensjoner (lavdose vs standarddose) gjennom den 12-måneders randomiseringsperioden, og de vil vurdere desensibilisering og SU av DBPCFC i henhold til forhåndsdefinerte PRACTALL-kriterier. På den annen side vil familier være klar over arten av intervensjon (dvs. observatørblind), men ba om å ikke avsløre dette til feltpersonalet.

Rush (T0): forsøkspersoner vil motta økende doser hvete hvert 20. minutt for å nå en sluttdose på 650 mg WP (eller 5 gram hveteprodukt; lavdosegruppe) og 5 gram WP (eller 38 gram hveteprodukt; standarddose gruppe) som pasta. I begge gruppene vil forsøkspersonene innta totalt 38 gram pasta daglig, mens lavdosegruppen består av 5 gram hvetebasert pasta og 33 gram glutenfri pasta. Studiekostholdsekspert vil tilby ernæringsrådgivning til familier og forberede Rush-dosene. Personer som fullfører Rush-protokollen uten reaksjon vil starte oppbyggingsfasen med en daglig dose på 650 mg WP (lavdosegruppe) eller 5 gram WP (standarddosegruppe) (dose 8 av Rush) dagen etter Rush. Introduksjonsdag. Hvis en person reagerer på en av de 8 dosene under Rush-induksjon, vil han/hun avslutte Rush-planen og starte oppbyggingsfasen med dosen rett under den reaksjonsfremkallende dosen dagen etter Rush-induksjonsdagen.

Oppbygging: forsøkspersonene vil få den gruppetilpassede daglige inkrementelle dosen av hvete OIT hver 2. uke inntil vedlikeholdsdosen på 38 gram hvete/glutenfritt produkt er nådd. Under uunngåelige omstendigheter (f.eks. undersøkelser), er det +/- 7 dagers vindu for oppbyggingsbesøk for å imøtekomme foreldre/fagets tilgjengelighet. Hver doseøkning vil bli administrert på sykehus under medisinsk tilsyn. Hvis en deltaker reagerer på en oppbyggingsdose på dagen for oppdoseringsbesøket og reaksjonen er i samsvar med de forhåndsdefinerte stoppkriteriene for Rush, vil deltakeren forbli på den forrige tolererte dosen.

Vedlikehold: forsøkspersoner vil innta en daglig hvetedose som passer til den tildelte behandlingsarmen i 6 dager per uke hjemme inntil totalt 12 måneders behandling. Emner vil returnere hver 12. +/- 2. uke for gjennomgang. De vil gjennomgå hvete-DBPCFC ved behandlingsavslutning (T1) og 4 uker senere (T2). SPT og blodprøver for sIgE-nivåer mot hvete vil bli gjentatt på disse to tidspunktene for å vurdere de immunmodulerende effektene av OIT.

Evaluering av etterlevelse av intervensjoner: forsøkspersonene vil returnere ubrukte doser og brukte behandlingspakker samt studiedagbøker til vår ernæringsfysiolog ved hvert besøk, slik at vi kan kontrollere deres behandlingsoverholdelse og studiefremgang. Forsøkspersoner vil bli vurdert som kompatible med intervensjon (dvs. per protokoll) hvis de bruker >=75 % behandlingsdoser over en 6-måneders periode. Dataanalyse vil bli utført etter både intensjon-å-behandle og per protokoll-prinsipper.

Vurdering og dokumentasjon av uønskede hendelser: forekomsten og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser som oppstår ved behandling vil bli overvåket og registrert under behandlingsfasen. Alvorlighetsgraden av en bivirkning vil bli kategorisert etter om hendelsen er allergisk eller ikke-allergisk. Alvorlighetsgraden av allergiske bivirkninger vil bli kategorisert basert på NIH NIAID Consortium for Food Allergy Research spesifikt karaktersystem for allergiske reaksjoner. For ikke-allergiske bivirkninger vil deres alvorlighetsgrad klassifiseres i henhold til ICH-retningslinjene.

Dataanalyse

For stadium I vil hveteallergiske og tolerante grupper bli definert av gullstandarden DBPCFC i henhold til våre publiserte metoder. Allergitestresultater (SPT, sIgE, BAT) og DBPCFC-score vil bli analysert ved parametriske eller ikke-parametriske tester, med signifikans satt til P<0,05. For å evaluere den diagnostiske ytelsen til forskjellige allergitester, vil Mann-Whitney U-testen brukes til å sammenligne testresultater mellom allergiske og tolerante personer. De optimale grensene for allergitester for utfordringsbekreftet hveteallergi vil bli bestemt fra areal-under-kurve av mottaker-driftskarakteristiske kurver av SPSS for Windows versjon 25. Vi bestemmer den beste algoritmen for hveteallergi ved en trinnvis tilnærming.

For trinn II vil data fra kliniske studier bli analysert både med intensjon om å behandle og per protokoll. Alle tilgjengelige data fra forsøkspersoner som mottok et undersøkelsesprodukt vil bli inkludert i sikkerhetsdataanalysen. Alle demografiske og baseline kontinuerlige utfall vil bli presentert som gjennomsnitt og standardavvik (eller medianer og interkvartilområder for skjeve data), mens kategoriske utfall vil bli presentert som tall og prosent. Med mindre annet er spesifisert vil statistisk signifikans settes til 5 %. Intergruppesammenlikninger vedrørende kategoriske utfall vil bli analysert ved logistisk regresjon med justering for alder som stratifiseringsvariabel. Kontinuerlige utfall vil bli analysert ved lineære regresjonsmodeller justert for samme stratifisering.