Ensayo controlado aleatorio para inmunoterapia oral con trigo (WOIT-RCT)

Antecedentes del estudio

El trigo (Triticum aestivum) es uno de los alimentos de mayor consumo mundial y uno de los 8 grandes alimentos causantes de alergia. La alergia al trigo mediada por IgE tiende a asociarse con reacciones anafilácticas graves en comparación con la leche de vaca, el huevo y la soja. Las proteínas del trigo se pueden clasificar en cuatro fracciones, a saber, albúmina, globulina, gliadina y glutenina, según su solubilidad. Entre estas proteínas, Nilsson informó que la gliadina omega-5 tenía la mayor especificidad para diagnosticar la alergia al trigo mediada por IgE. Los niños alérgicos al trigo también mostraron respuesta IgE a gluteninas, alfa, beta, gammagliadinas e inhibidores de la alfa amilasa. Dependiendo del origen étnico y las prácticas culinarias, los principales alérgenos del trigo que causan alergia clínica varían entre las poblaciones. La precisión diagnóstica de las pruebas de alergia convencionales, como la prueba cutánea (SPT) y las pruebas de IgE en sangre para la alergia al trigo, es subóptima, mientras que las funciones de los métodos de diagnóstico más nuevos, como la prueba de activación de basófilos (BAT; basada en el entrecruzamiento funcional de IgE), siguen estando mal definidas. para esta alergia alimentaria.

Para la anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente del trigo (WDEIA), las gliadinas omega-5 y las subunidades de glutenina de alto peso molecular fueron reportadas con mayor frecuencia como alérgenos principales. La SPT y la sIgE frente al trigo podrían ser negativas, e incluso la sIgE frente a las gliadinas omega-5 sólo fueron positivas en aproximadamente el 80% de estos pacientes. BAT combinada con la clasificación de células activadas por fluorescencia es un nuevo enfoque para complementar el diagnóstico de anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente del trigo. Se ha demostrado que los parámetros derivados de BAT, como el porcentaje de basófilos CD63+ o CD203c+, son biomarcadores sensibles para la alergia al trigo. La expresión de CD203c inducida por gliadina omega-5 nativa purificada proporcionó el mejor poder para discriminar entre sujetos alérgicos y tolerantes al trigo. Por otro lado, no ha habido ninguna comparación directa entre BAT y las pruebas de alergia convencionales para la alergia al trigo ni evidencia sobre los algoritmos escalonados óptimos con estas pruebas de alergia para diagnosticar la alergia al trigo. Esta necesidad clínica insatisfecha lleva a nuestro equipo a buscar un enfoque de diagnóstico de precisión para la alergia al trigo en niños.

A diferencia de la leche de vaca y el huevo, muchos niños con alergia al trigo tienen alergia persistente hasta la edad escolar. Un gran estudio retrospectivo realizado en los Estados Unidos encontró que alrededor de un tercio de los pacientes alérgicos al trigo tenían la enfermedad persistente hasta la adolescencia. El estándar de atención para la alergia al trigo es evitar estrictamente y tratar rápidamente las reacciones alérgicas tras una ingestión accidental. Sin embargo, evitar por completo el trigo es difícil en la vida real, ya que está ampliamente presente en alimentos comunes como pasteles, fideos, pasta, pan e incluso como condimento en la salsa de soja.

La inmunoterapia oral con alimentos (ITO) se logra convencionalmente en una duración suficientemente larga que en última instancia induce tolerancia inmunológica de los pacientes a la ingesta oral del alimento alergénico. Los cambios inmunológicos resultantes de la ITO implicaron mecanismos tanto innatos como adaptativos que incluyeron una reducción de la liberación de mediadores de los mastocitos y basófilos, un aumento inicial seguido de una disminución de la IgE específica de los alimentos y un aumento de la IgG4 específica de los alimentos, expansión y maduración de la afinidad de células B de memoria específicas, y estimulación de células T reguladoras con liberación de IL-10 e IFN-gamma. Los protocolos estándar de ITO constan de tres fases. Por lo general, los pacientes comienzan la primera fase rápida comiendo una dosis muy pequeña (igual a la dosis provocada por la provocación alimentaria doble ciego controlada con placebo [DBPCFC]) del alimento de prueba y luego de forma incremental durante 6 a 8 dosis por día. Esta fase conlleva un alto riesgo de reacción sistémica. Al final de esta fase, se informará al paciente sobre la dosis inicial segura para la administración domiciliaria. En la siguiente fase de preparación, los pacientes ingerirán una cantidad cada vez mayor de alimentos cada 1 o 2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (generalmente una dosis). Mantendrán esta dosis durante al menos 1 a 2 años, después de lo cual se evaluarán los resultados de desensibilización y tolerancia (o también llamada falta de respuesta sostenida [SU]). La desensibilización denota una condición en la que los pacientes pueden tolerar la dosis de mantenimiento mientras consumen alimentos regularmente, mientras que SU denota la capacidad de tolerar dosis incluso cuando los pacientes interrumpen la dosis regular. Existe evidencia limitada sobre cuál es el protocolo de ITO más seguro y eficaz para el trigo.

Los ensayos clínicos publicados para la ITO con trigo adoptaron distintos regímenes de dosificación de diferentes productos de trigo, como macarrones, pasta, udon y pan. La cohorte más grande de ITO por trigo involucró a 18 pacientes japoneses con anafilaxia por trigo. Casi el 90% de los pacientes lograron desensibilizarse con éxito después de 2 años, pero la tolerancia al trigo disminuyó al 61% después de dos semanas de suspender la dosis de mantenimiento. Okada et al. adoptó un protocolo de "dosis muy baja" en el que los pacientes ingirieron 2 gramos de fideos udon (equivalentes a 53 mg de proteína de trigo [WP]) una vez a la semana como dosis de mantenimiento. Después de un año, sólo el 56% de los sujetos alcanzaron una tasa de desensibilización a 15 gramos de fideos udon. Estas observaciones sugirieron que el grado de desensibilización y quizás SU depende de la dosis de mantenimiento de trigo.

La mayoría de los estudios publicados informaron la dosis de mantenimiento de 5 a 6 gramos de WP (equivalente a 2 a 3 piezas de pan), mientras que algunos estudios adoptaron el enfoque de dosis bajas (p. ej. 400 mg WP). En general, se logró una tasa de desensibilización más alta con la dosificación anterior (85 % frente a 55 %), pero hubo resultados inconsistentes con SU. Takaoka et al. compararon la ITO con trigo 2 veces/semana y 6 veces/semana, pero no pudieron encontrar ninguna diferencia en la dosis objetivo final después de 6 meses. La literatura actual está limitada por la falta de comparaciones directas con diferentes regímenes de dosificación. Por tanto, existe otra necesidad insatisfecha de desarrollar una estrategia de ITO eficaz para la alergia al trigo.

Objetivos de este estudio

1. Investigar el rendimiento diagnóstico de SPT, sIgE y BAT para la alergia al trigo;
2. Comparar la precisión de las pruebas de alergia con extracto de trigo crudo y alérgenos del trigo para diagnosticar la alergia al trigo; y
3. Comparar la eficacia y seguridad de la ITO en dosis bajas y en dosis estándar para el tratamiento de la alergia al trigo.

Diseño del estudio

Este es un estudio de dos etapas, siendo la primera etapa (diagnóstico) reclutar a 90 participantes para probar el rendimiento diagnóstico de diferentes pruebas de alergia (SPT, sIgE y BAT) con extracto crudo de trigo y alérgenos de trigo para la alergia al trigo de aparición inmediata que es verificado por DBPCFC. Los sujetos serán reclutados tanto en el centro de referencia de todo el territorio en la Clínica de Alergia Pediátrica de nuestro Hospital como en el reclutamiento abierto a través del sitio web de nuestro equipo (https://www.allergycuhk.org/). redes sociales y mediante correos electrónicos masivos al personal de la Universidad.

En la segunda etapa (tratamiento) de este estudio, 72 sujetos con alergia al trigo confirmada por provocación que no superan el DBPCFC de la Etapa I se someterán a un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos con ITO de trigo. A cada sujeto se le realizaron pruebas de alergia al inicio del estudio (T0; ver Etapa I), quienes serán asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de intervención con ITO en dosis bajas y ITO en dosis estándar durante 12 meses.

ACEITE DE TRIGO: pastas de varios tipos (p. ej. macarrones/espaguetis/fideos/penne) que contengan entre un 10 y un 13 % de WP por contenido, lo que se decide principalmente según la preferencia del tema. Un sujeto come el mismo tipo de pasta durante la ITO en la medida de lo posible, mientras que las familias de los sujetos deben notificar a nuestro dietista coordinador sobre cualquier desviación en la ingesta de productos de trigo durante el período de estudio. El dietista del estudio empaquetará las dosis exactas de ITO para dispensarlas a los sujetos.

Diferentes fases en la etapa II

Aleatorización y cegamiento: los sujetos ingresarán a esta etapa y serán asignados al azar a Rush Induction dentro de las dos semanas posteriores a la evaluación/DBPCFC inicial. La aleatorización en una proporción de 1:1 a ITO en dosis baja o en dosis estándar se estratificará por edad (3 a 6 años; 7 a 11 años; 12 a 17 años), ya que es más probable que los sujetos más jóvenes superen la alergia al trigo de forma natural. El dietista coordinador prepara la secuencia de aleatorización al inicio del estudio y coloca los números de aleatorización individuales dentro de sobres sellados. Ella notificará al personal de campo de ese número tras el consentimiento informado del sujeto. Los investigadores, el personal de campo y los sujetos/familias estarán cegados a la naturaleza de las intervenciones (dosis baja versus dosis estándar) durante el período de aleatorización de 12 meses, y evaluarán la desensibilización y SU por DBPCFC de acuerdo con criterios PRACTALL predefinidos. Por otro lado, las familias serán conscientes de la naturaleza de la intervención (es decir, cegado al observador) pero se le pidió que no revelara esto al personal de campo.

Rush (T0): los sujetos recibirán dosis crecientes de trigo cada 20 minutos hasta alcanzar una dosis final de 650 mg de WP (o 5 gramos de producto de trigo; grupo de dosis baja) y 5 gramos de WP (o 38 gramos de producto de trigo; dosis estándar). grupo) como pasta. En ambos grupos, los sujetos consumirán un total de 38 gramos de pasta al día, y el grupo de dosis baja estará compuesto por 5 gramos de pasta a base de trigo y 33 gramos de pasta sin gluten. El dietista del estudio ofrecerá asesoramiento nutricional a las familias y preparará las dosis de Rush. Los sujetos que completen el protocolo Rush sin reacción comenzarán la fase de preparación con una dosis diaria de 650 mg de WP (grupo de dosis baja) o 5 gramos de WP (grupo de dosis estándar) (Dosis 8 de Rush) el día después del Rush. Dia de induccion. Si un sujeto reacciona a una de las 8 dosis durante la inducción urgente, suspenderá el programa urgente y comenzará la fase de acumulación con la dosis inmediatamente inferior a la dosis que provoca la reacción el día después del día de la inducción urgente.

Acumulación: los sujetos recibirán la dosis incremental diaria apropiada para el grupo de ITO de trigo cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 38 gramos de trigo/producto sin gluten. En circunstancias inevitables (p. ej. exámenes), hay +/- 7 días de ventana para visitas de preparación para adaptarse a la disponibilidad de los padres/sujetos. Cada aumento de dosis se administrará en el hospital bajo supervisión médica. Si un participante reacciona a una dosis acumulada el día de la visita de aumento de dosis y la reacción es consistente con los criterios de interrupción predefinidos para Rush, entonces el participante permanecerá con la dosis tolerada anterior.

Mantenimiento: los sujetos consumirán una dosis diaria de trigo según corresponda al grupo de tratamiento asignado durante 6 días a la semana en casa hasta un total de 12 meses de tratamiento. Los sujetos regresarán cada 12 +/- 2 semanas para su revisión. Se someterán a DBPCFC de trigo al finalizar el tratamiento (T1) y 4 semanas después (T2). La SPT y los análisis de sangre para los niveles de sIgE frente al trigo se repetirán en estos dos momentos para evaluar los efectos inmunomoduladores de la ITO.

Evaluación del cumplimiento de las intervenciones: los sujetos devolverán las dosis no utilizadas y los paquetes de tratamiento usados, así como los diarios del estudio a nuestro dietista en cada visita para que podamos auditar el cumplimiento del tratamiento y el progreso del estudio. Se considerará que los sujetos cumplen con la intervención (es decir, según el protocolo) si consumen >= 75 % de las dosis de tratamiento durante un período de 6 meses. El análisis de datos se realizará según los principios de intención de tratar y según el protocolo.

Evaluación y documentación de eventos adversos: la incidencia y gravedad de los eventos adversos que surjan del tratamiento se monitorearán y registrarán durante la Fase de Tratamiento. La gravedad de un evento adverso se clasificará según si el evento es alérgico o no alérgico. La gravedad de los eventos adversos alérgicos se clasificará según el sistema de clasificación específico para reacciones alérgicas del Consorcio NIH NIAID para la investigación de alergias alimentarias. Para los eventos adversos no alérgicos, su gravedad se clasificará según las pautas de la ICH.

Análisis de los datos

Para la Etapa I, los grupos alérgicos y tolerantes al trigo se definirán mediante el estándar de oro DBPCFC de acuerdo con nuestros métodos publicados. Los resultados de las pruebas de alergia (SPT, sIgE, BAT) y las puntuaciones de DBPCFC se analizarán mediante pruebas paramétricas o no paramétricas, con una significancia establecida en P <0,05. Para evaluar el rendimiento diagnóstico de diferentes pruebas de alergia, se utilizará la prueba U de Mann-Whitney para comparar los resultados de las pruebas entre sujetos alérgicos y tolerantes. Los puntos de corte óptimos de las pruebas de alergia para la alergia al trigo confirmada mediante provocación se determinarán a partir del área bajo la curva de las curvas características operativas del receptor mediante SPSS para Windows versión 25. Determinamos el mejor algoritmo para la alergia al trigo mediante un enfoque gradual.

Para la Etapa II, los datos de los ensayos clínicos se analizarán tanto por intención de tratar como por protocolo. Todos los datos disponibles de los sujetos que recibieron cualquier producto en investigación se incluirán en el análisis de datos de seguridad. Todos los resultados continuos demográficos y de referencia se presentarán como media y desviación estándar (o medianas y rangos intercuartílicos para datos asimétricos), mientras que los resultados categóricos se presentarán como número y porcentaje. A menos que se especifique lo contrario, la significación estadística se fijará en el 5%. Las comparaciones entre grupos con respecto a los resultados categóricos se analizarán mediante regresión logística con ajuste por edad como variable de estratificación. Los resultados continuos se analizarán mediante modelos de regresión lineal ajustados para la misma estratificación.