밀 경구 면역요법에 대한 무작위 대조 시험 (WOIT-RCT)

연구 배경

밀(Triticum aestivum)은 전 세계적으로 널리 소비되는 식품 중 하나이며 알레르기를 일으키는 Big 8 식품 중 하나입니다. IgE 매개 밀 알레르기는 우유, 계란, 콩과 비교할 때 심각한 아나필락시스 반응과 연관되는 경향이 있습니다. 밀 단백질은 용해도에 따라 알부민, 글로불린, 글리아딘, 글루테닌의 네 가지 부분으로 분류됩니다. Nilsson은 이러한 단백질 중에서 오메가-5 글리아딘이 IgE 매개 밀 알레르기를 진단하는 데 가장 높은 특이성을 가지고 있다고 보고했습니다. 밀 알레르기 어린이는 또한 글루테닌, 알파-, 베타-, 감마-글리아딘 및 알파 아밀라제 억제제에 대한 IgE 반응을 보였습니다. 인종과 조리 방식에 따라 임상 알레르기를 일으키는 주요 밀 알레르기 항원은 인구 집단에 따라 다릅니다. 밀 알레르기에 대한 피부단자검사(SPT) 및 혈액 sIgE 분석과 같은 기존 알레르기 검사의 진단 정확도는 차선책인 반면, 호염기구 활성화 검사(BAT, 기능성 IgE 가교에 기반)와 같은 새로운 진단 방법의 역할은 아직 제대로 정의되지 않았습니다. 이 음식 알레르기 때문에요.

밀 의존성 운동 유발 아나필락시스(WDEIA)의 경우 오메가-5 글리아딘과 고분자량 글루테닌 하위 단위가 주요 알레르기 유발 물질로 가장 자주 보고되었습니다. 밀에 대한 SPT 및 sigE는 음성일 수 있으며 오메가-5 글리아딘에 대한 sigE도 이러한 환자의 약 80%에서만 양성이었습니다. 꽃차례 활성화 세포 분류와 결합된 BAT는 밀 의존성 운동 유발 아나필락시스 진단을 보완하는 새로운 접근 방식입니다. CD63+ 또는 CD203c+ 호염기구의 비율과 같은 BAT 유래 매개변수는 밀 알레르기에 대한 민감한 바이오마커인 것으로 나타났습니다. 정제된 천연 오메가-5 글리아딘에 의해 유도된 CD203c의 발현은 밀 알레르기와 내성 대상을 구별하는 데 가장 좋은 힘을 제공했습니다. 반면, 밀 알레르기에 대한 BAT와 기존 알레르기 테스트 간의 직접적인 비교나 밀 알레르기 진단을 위한 이러한 알레르기 테스트의 최적 단계적 알고리즘에 대한 증거는 없습니다. 이러한 충족되지 않은 임상적 요구로 인해 우리 팀은 어린이의 밀 알레르기에 대한 정밀 진단 접근법을 찾게 되었습니다.

우유나 계란과 달리 밀 알레르기가 있는 많은 어린이는 학령기까지 알레르기가 지속됩니다. 미국에서 실시된 대규모 후향적 연구에 따르면 밀 알레르기 환자의 약 3분의 1이 청소년기까지 질병이 지속되는 것으로 나타났습니다. 밀 알레르기에 대한 치료의 표준은 우발적인 섭취 시 알레르기 반응을 엄격히 피하고 신속하게 치료하는 것입니다. 그러나 밀은 케이크, 국수, 파스타, 빵, 심지어 조미료 간장과 같은 일반적인 식품에 널리 존재하기 때문에 실제 생활에서 밀을 완전히 피하기는 어렵습니다.

식품 경구 면역요법(OIT)은 일반적으로 알레르기 유발 식품의 경구 섭취에 대한 환자의 면역학적 내성을 유도할 만큼 충분한 기간 동안 달성됩니다. OIT로 인한 면역학적 변화에는 비만 세포와 호염기구의 매개체 방출 감소, 초기 상승 후 식품 특이적 IgE 감소 및 식품 특이적 IgG4 증가, 특정 기억 B 세포의 확장 및 친화도 성숙을 포함하는 선천적 및 적응적 메커니즘이 모두 포함됩니다. 및 IL-10 및 IFN-감마의 방출로 조절 T 세포의 자극. 표준 OIT 프로토콜은 세 단계로 구성됩니다. 일반적으로 환자는 테스트 식품을 아주 적은 양(이중 맹검, 위약 대조 식품 도전[DBPCFC]으로 유도하는 용량과 동일)으로 섭취한 후 하루에 6~8회씩 점차적으로 섭취함으로써 첫 번째 급진 단계를 시작합니다. 이 단계는 전신 반응의 위험이 높습니다. 이 단계가 끝나면 환자에게 가정 투여를 위한 안전한 시작 용량에 대해 조언하게 됩니다. 다음 축적 단계에서 환자는 유지 용량(보통 1회 제공 용량)에 도달할 때까지 1~2주마다 점점 더 많은 양의 음식을 섭취하게 됩니다. 그들은 적어도 1-2년 동안 이 용량을 유지할 것이며, 그 후에 탈감작 및 내성(또는 지속된 무반응[SU]이라고도 함)의 결과를 평가할 것입니다. 탈감작(desensitization)은 환자가 정기적으로 음식을 섭취하면서 유지 용량을 견딜 수 있는 상태를 의미하는 반면, SU는 환자가 정기적인 투여를 중단하더라도 용량을 견딜 수 있는 능력을 나타냅니다. 밀에 대한 가장 안전하고 효과적인 OIT 프로토콜에 대한 증거는 제한적입니다.

밀 OIT에 대해 발표된 임상 시험에서는 마카로니, 파스타, 우동, 빵과 같은 다양한 밀 제품의 다양한 투여 요법을 채택했습니다. 밀 OIT의 가장 큰 집단에는 밀 아나필락시스를 앓고 있는 18명의 일본인 환자가 포함되었습니다. 거의 90%의 환자가 2년 후에 성공적으로 탈감작화되었으나, 밀 내성은 유지 용량 중단 2주 후에 61%로 감소했습니다. Okadaet al. 환자가 유지 용량으로 일주일에 한 번 2g의 우동(밀 단백질[WP] 53mg에 해당)을 섭취하는 '초저용량' 프로토콜을 채택했습니다. 1년 후, 피험자의 56%만이 우동 15g에 대한 둔감화 비율을 달성했습니다. 이러한 관찰은 둔감화 정도와 아마도 SU가 밀의 유지 용량에 달려 있음을 시사했습니다.

대부분의 발표된 연구에서는 5-6g WP(빵 2-3조각에 해당)의 유지 용량을 보고한 반면, 일부 연구에서는 저용량 접근법을 채택했습니다(예: 400mg WP). 일반적으로 이전 투여량(85% 대 55%)에서 더 높은 탈감작률이 달성되었지만 SU에 대해서는 결과가 일관되지 않았습니다. Takaokaet al. 밀 OIT를 주 2회와 주 6회 투여한 결과를 비교했지만 6개월 후 최종 목표 용량에는 차이를 찾을 수 없었습니다. 현재 문헌은 다양한 투여 요법과의 직접적인 비교가 부족하다는 점에서 제한됩니다. 따라서 밀 알레르기에 대한 효과적인 OIT 전략을 개발해야 하는 또 다른 충족되지 않은 요구가 있습니다.

이 연구의 목적

1. 밀 알레르기에 대한 SPT, sIgE 및 BAT의 진단 성능을 조사합니다.
2. 밀 알레르기 진단을 위해 조밀 추출물과 밀 알레르기 항원을 이용한 알레르기 검사의 정확성을 비교합니다. 그리고
3. 밀 알레르기 치료를 위한 저용량 OIT와 표준 용량 OIT의 효능과 안전성을 비교합니다.

연구 설계

이는 2단계 연구로, 첫 번째 단계(진단)는 즉시 발생하는 밀 알레르기에 대해 조밀 추출물과 밀 알레르기 항원을 사용하여 다양한 알레르기 검사(SPT, sIgE 및 BAT)의 진단 성능을 테스트하기 위해 90명의 참가자를 모집하는 것입니다. DBPCFC에 의해 확인되었습니다. 피험자는 우리 병원 소아 알레르기 클리닉의 지역 전체 추천 센터와 팀 웹사이트(https://www.allergycuhk.org/)를 통한 공개 모집에서 모집됩니다. 소셜 미디어와 대학 교직원에게 대량 이메일을 통해.

본 연구의 두 번째 단계(치료)에서는 1단계에서 DBPCFC에 실패한 밀 알레르기가 확인된 72명의 피험자가 밀 OIT를 이용한 무작위, 이중 맹검 및 병행 그룹 임상 시험을 받게 됩니다. 각 피험자는 기준선(T0, 1단계 참조)에서 알레르기 테스트를 받았으며, 이들은 12개월 동안 저선량 OIT와 표준 선량 OIT를 사용하는 두 개입 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다.

WHEAT OIT: 다양한 종류의 파스타(예: 함량별로 WP가 10~13% 함유된 마카로니/스파게티/베르미첼리/펜네)를 사용하며 주로 주제 선호도에 따라 결정됩니다. 피험자는 가능한 한 OIT 전체에서 동일한 유형의 파스타를 먹는 반면, 피험자의 가족은 연구 기간 동안 밀 제품 섭취에 편차가 있는 경우 조정 영양사에게 알려야 합니다. 연구 영양사는 피험자에게 투여하기 위한 정확한 OIT 용량을 포장합니다.

2단계의 다양한 단계

무작위화 및 눈가림: 피험자는 이 단계에 진입하고 스크리닝/기준선 DBPCFC 2주 이내에 긴급 유도로 무작위화됩니다. 저용량 또는 표준 용량 OIT에 대한 1:1 비율의 무작위 배정은 연령(3~6세, 7~11세, 12~17세)별로 계층화됩니다. 젊은 피험자는 밀 알레르기가 자연적으로 사라질 가능성이 더 높기 때문입니다. 담당 영양사는 연구가 시작될 때 무작위 배정 순서를 준비하고 개별 무작위 배정 번호를 봉인된 봉투 안에 넣습니다. 그녀는 피험자의 사전 동의에 따라 현장 직원에게 해당 번호를 알릴 것입니다. 조사자, 현장 직원 및 피험자/가족은 12개월 무작위 배정 기간 동안 개입의 성격(저용량 대 표준 용량)을 알지 못하며 사전 정의된 PRACTALL 기준에 따라 DBPCFC에 의한 탈감작 및 SU를 평가합니다. 반면에 가족은 개입의 성격을 알게 될 것입니다(예: 관찰자 눈가림) 그러나 이를 현장 직원에게 공개하지 말라고 요청했습니다.

러시(T0): 피험자는 20분마다 밀의 복용량을 늘려 650mg WP(또는 5g 밀 제품, 저용량 그룹) 및 5g WP(또는 38g 밀 제품, 표준 용량)의 최종 복용량에 도달합니다. 그룹) 파스타로. 두 그룹 모두에서 피험자는 매일 총 38g의 파스타를 섭취하며, 저용량 그룹은 밀 기반 파스타 5g과 글루텐 프리 파스타 33g을 섭취합니다. 연구 영양사는 가족에게 영양 상담을 제공하고 긴급 복용량을 준비합니다. 반응 없이 Rush 프로토콜을 완료한 피험자는 Rush 다음날 650mg WP(저용량 그룹) 또는 5g WP(표준 용량 그룹)(Rush의 8회 용량)의 일일 용량으로 구축 단계를 시작합니다. 입회식날. 피험자가 급진 유도 동안 8가지 용량 중 하나에 반응하는 경우 급진 유도일 다음 날에 급진 일정을 중단하고 반응 유도 용량 바로 아래의 용량으로 구축 단계를 시작합니다.

축적: 38그램 밀/글루텐 무함유 제품의 유지 용량에 도달할 때까지 피험자에게 2주마다 그룹에 적합한 일일 증분 용량의 밀 OIT를 제공합니다. 불가피한 상황(예: 시험), 학부모/피험자의 가용성을 수용하기 위한 추가 방문 기간은 +/- 7일입니다. 각 복용량 증가는 의료 감독하에 병원에서 시행됩니다. 참가자가 추가 용량 방문 당일 축적 용량에 반응하고 반응이 미리 정의된 Rush 중단 기준과 일치하는 경우 참가자는 이전 허용 용량을 유지하게 됩니다.

유지 관리: 피험자는 총 12개월의 치료가 이루어질 때까지 집에서 주당 6일 동안 할당된 치료군에 따라 매일 밀 용량을 섭취하게 됩니다. 피험자는 검토를 위해 12 +/- 2주마다 돌아옵니다. 이들은 치료 종료 시(T1) 및 4주 후(T2)에 밀 DBPCFC를 받게 됩니다. 밀에 대한 sIgE 수준에 대한 SPT 및 혈액 검사는 OIT의 면역조절 효과를 평가하기 위해 이 두 시점에서 반복됩니다.

중재 준수 평가: 대상자는 치료 준수 및 연구 진행 상황을 감사할 수 있도록 매 방문 시 영양사에게 사용하지 않은 복용량과 사용한 치료 팩 및 연구 일지를 반환합니다. 피험자가 6개월 동안 75% 이상의 치료 용량을 섭취하면 중재(즉, 프로토콜에 따라)를 준수하는 것으로 간주됩니다. 데이터 분석은 치료 의도 및 프로토콜별 원칙에 따라 수행됩니다.

부작용의 평가 및 문서화: 치료로 인한 부작용의 발생률과 중증도는 치료 단계 동안 모니터링되고 기록됩니다. 이상반응의 중증도는 해당 사건이 알레르기성인지 비알레르기성인지에 따라 분류됩니다. 알레르기 부작용의 심각도는 NIH NIAID 식품 알레르기 연구 컨소시엄의 알레르기 반응에 대한 특정 등급 시스템을 기반으로 분류됩니다. 비알레르기성 이상반응의 경우 심각도는 ICH 지침에 따라 분류됩니다.

데이터 분석

1단계의 경우 밀 알레르기 및 내성 그룹은 당사가 발표한 방법에 따라 최적 표준인 DBPCFC로 정의됩니다. 알레르기 테스트 결과(SPT, sIgE, BAT) 및 DBPCFC 점수는 P<0.05로 설정된 유의성을 갖는 매개변수 또는 비모수적 테스트로 분석됩니다. 다양한 알레르기 검사의 진단 성능을 평가하기 위해 Mann-Whitney U 검사를 사용하여 알레르기 환자와 내성 환자 간의 검사 결과를 비교합니다. 인증된 밀 알레르기에 대한 알레르기 테스트의 최적 컷오프는 Windows 버전 25용 SPSS에 의한 수신기 작동 특성 곡선의 곡선 아래 면적에서 결정됩니다. 우리는 단계별 접근 방식을 통해 밀 알레르기에 가장 적합한 알고리즘을 결정합니다.

2기의 경우 임상시험 데이터는 치료 의도와 프로토콜에 따라 분석됩니다. 임상시험용 제품을 받은 피험자로부터 얻은 모든 이용 가능한 데이터는 안전성 데이터 분석에 포함됩니다. 모든 인구통계학적 및 기본 연속 결과는 평균 및 표준 편차(또는 왜곡된 데이터의 경우 중앙값 및 사분위수 범위)로 표시되는 반면, 범주형 결과는 숫자와 백분율로 표시됩니다. 별도로 지정하지 않는 한 통계적 유의성은 5%로 설정됩니다. 범주형 결과에 관한 그룹 간 비교는 연령을 계층화 변수로 조정하여 로지스틱 회귀 분석을 통해 분석됩니다. 지속적인 결과는 동일한 계층화에 맞게 조정된 선형 회귀 모델로 분석됩니다.