小麦経口免疫療法のランダム化比較試験 (WOIT-RCT)

研究の背景

小麦 (Triticum aestivum) は、世界中で広く消費されている食品の 1 つであり、アレルギーを引き起こす 8 大食品の 1 つです。 IgE 媒介小麦アレルギーは、牛乳、卵、大豆と比較すると、重度のアナフィラキシー反応を伴う傾向があります。 小麦タンパク質は、その溶解度に応じてアルブミン、グロブリン、グリアジン、グルテニンの 4 つの画分に分類できます。 Nilsson は、これらのタンパク質の中で、オメガ 5 グリアジンが IgE 媒介小麦アレルギーの診断に対して最も高い特異性を持っていると報告しました。 小麦アレルギーの子供は、グルテニン、α-、β-、γ-グリアジン、α-アミラーゼ阻害剤に対しても IgE 反応を示しました。 民族性や調理習慣に応じて、臨床的アレルギーを引き起こす主要な小麦アレルゲンは集団間で異なります。 小麦アレルギーに対する皮膚プリックテスト（SPT）や血液sIgE検査などの従来のアレルギー検査の診断精度は最適とは言えませんが、好塩基球活性化検査（BAT、機能的IgE架橋に基づく）などの新しい診断法の役割は依然として十分に定義されていません。この食物アレルギーに。

小麦依存性運動誘発アナフィラキシー (WDEIA) では、オメガ 5 グリアジンと高分子量グルテニン サブユニットが主要アレルゲンとして最も多く報告されています。 小麦に対する SPT および sIgE は陰性である可能性があり、オメガ 5 グリアジンに対する sIgE さえ、これらの患者の約 80% でのみ陽性でした。 BAT と蛍光活性化セルソーティングを組み合わせた方法は、小麦依存性の運動誘発性アナフィラキシー診断を補完する新しいアプローチです。 CD63+ または CD203c+ 好塩基球の割合などの BAT 由来のパラメーターは、小麦アレルギーの感受性の高いバイオマーカーであることが示されています。 精製された天然オメガ 5 グリアジンによって誘導される CD203c の発現は、小麦アレルギーの被験者と耐性のある被験者を識別するための最良の検出力を提供しました。 一方、BATと小麦アレルギーに関する従来のアレルギー検査との直接比較や、小麦アレルギーを診断するためのこれらのアレルギー検査の最適な段階的アルゴリズムに関する証拠は存在しない。 このような満たされていない臨床ニーズにより、私たちのチームは小児の小麦アレルギーに対する正確な診断アプローチを模索するようになりました。

牛乳や卵とは異なり、小麦アレルギーを持つ子供の多くは学齢期までアレルギーが持続します。 米国で行われた大規模な後ろ向き研究では、小麦アレルギー患者の約3分の1が青年期まで症状が持続していることが判明した。 小麦アレルギーの標準治療は、厳密に回避し、誤って摂取した場合のアレルギー反応の迅速な治療です。 しかし、小麦粉はケーキ、麺類、パスタ、パン、調味料の醤油などの一般的な食品に広く含まれているため、現実生活では小麦を完全に避けることは困難です。

食物経口免疫療法（OIT）は従来、最終的にアレルギー性食品の経口摂取に対する患者の免疫寛容を誘導するのに十分な期間で達成されます。 OIT から生じる免疫学的変化には、マスト細胞と好塩基球からのメディエーター放出の減少、初期上昇に続く食品特異的 IgE の減少と食品特異的 IgG4 の増加、特定のメモリー B 細胞の拡大と親和性成熟など、先天的メカニズムと適応的メカニズムの両方が関与していました。そしてIL-10とIFN-ガンマの放出による制御性T細胞の刺激。 標準の OIT プロトコルは 3 つのフェーズで構成されます。 通常、患者は非常に少量の試験用食品（二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ[DBPCFC]による誘発用量に等しい）を食べることによって最初のラッシュフェーズを開始し、その後1日あたり6〜8回ずつ段階的に摂取します。 この段階では、全身反応が起こるリスクが高くなります。 この段階の終了時に、患者には在宅投与の安全な開始用量について通知されます。 次の蓄積段階では、患者は維持用量（通常は 1 回分の用量）に達するまで、1 ～ 2 週間ごとに摂取量を増やしていきます。 この用量を少なくとも 1 ～ 2 年間維持し、その後脱感作と耐性 (または持続的無反応性 [SU] と呼ばれる) の結果を評価します。 脱感作は、患者が定期的に食物を摂取しながら維持用量に耐えることができる状態を指しますが、SUは、患者が定期的な投与を中止した場合でも用量に耐えられる能力を示します。 小麦に対する最も安全で効果的な OIT プロトコルに関する証拠は限られています。

小麦OITに関する公表された臨床試験では、マカロニ、パスタ、うどん、パンなどのさまざまな小麦製品のさまざまな投与計画が採用されています。 小麦 OIT の最大コホートには、小麦アナフィラキシーの日本人患者 18 人が含まれていました。 患者のほぼ90％が2年後に脱感作に成功したが、維持用量の中止から2週間後には小麦耐性が61％に低下した。 岡田ら。は、患者が維持量として週に 1 回、うどん 2 グラム (小麦タンパク質 [WP] 53 mg に相当) を摂取する「超低用量」プロトコールを採用しました。 1年後、15グラムのうどんに対して脱感作率を達成した被験者はわずか56％だった。 これらの観察は、脱感作の程度とおそらく SU が小麦の維持用量に依存することを示唆しました。

発表された研究のほとんどは、維持用量の WP 5 ～ 6 グラム（パン 2 ～ 3 枚に相当）を報告していますが、一部の研究では低用量アプローチを採用しています（例: 400mg WP）。 一般に、前者の用量でより高い脱感作率が達成されましたが (85% 対 55%)、SU では結果に一貫性がありませんでした。 高岡ら。小麦OITを週2回と週6回で比較しましたが、6か月後の最終目標用量に違いは見つかりませんでした。 現在の文献には、異なる投与計画との直接比較がないため限界があります。 したがって、小麦アレルギーに対する効果的な OIT 戦略を開発するという、満たされていないニーズがもう 1 つあります。

この研究の目的

1. 小麦アレルギーに対する SPT、sIgE、BAT の診断性能を調査する。
2. 小麦アレルギーを診断するために、小麦粗抽出物と小麦アレルゲンを用いたアレルギー検査の精度を比較する。そして
3. 小麦アレルギーの治療における低用量 OIT と標準用量 OIT の有効性と安全性を比較する。

研究デザイン

これは 2 段階の研究であり、第 1 段階 (診断) では、即時型小麦アレルギーに対する粗小麦抽出物と小麦アレルゲンを用いたさまざまなアレルギー検査 (SPT、sIgE、BAT) の診断性能をテストするために 90 人の参加者を募集します。 DBPCFC によって確認されます。 被験者は、当病院の小児アレルギークリニックの地域全体の紹介センターとチームのウェブサイト (https://www.allergycuhk.org/) を介した公募の両方から募集されます。 ソーシャルメディアや大学スタッフへの一斉メールで。

この研究の第 2 段階（治療）では、ステージ I で DBPCFC に失敗した攻撃確認小麦アレルギー患者 72 名が、小麦 OIT を用いたランダム化二重盲検並行群臨床試験を受けることになります。 各被験者はベースライン (T0; ステージ I を参照) でアレルギー検査を受け、低用量 OIT と標準用量 OIT を 12 か月間行う 2 つの介入グループのいずれかにランダムに割り当てられます。

小麦油: さまざまな種類のパスタ (例: 主に被験者の好みによって決定され、含有量で 10 ～ 13% の WP を含むマカロニ/スパゲッティ/春雨/ペンネ) が使用されます。 被験者はOIT期間中、可能な限り同じ種類のパスタを食べますが、被験者の家族は、研究期間中の小麦製品の摂取量の逸脱について管理栄養士に通知する必要があります。 研究栄養士は、被験者に投与するための正確な OIT 用量をパッケージ化します。

ステージ II のさまざまな段階

無作為化と盲検化: 被験者はこの段階に入り、スクリーニング/ベースライン DBPCFC の 2 週間以内に無作為にラッシュ導入に割り当てられます。 低用量または標準用量のOITへの1：1の比率での無作為化は、若い被験者ほど小麦アレルギーが自然に克服される可能性が高いため、年齢（3〜6歳、7〜11歳、12〜17歳）によって階層化されます。 調整栄養士は、研究の開始時にランダム化シーケンスを準備し、個別のランダム化番号を密封された封筒の中に入れます。 彼女は対象者の同意を得た上でその番号を現場スタッフに通知します。 研究者、現場スタッフ、被験者/家族は、12か月の無作為化期間を通じて介入の性質（低用量対標準用量）を知らされず、事前に定義されたPRACTALL基準に従ってDBPCFCによる脱感作とSUを評価します。 一方で、家族は介入の性質（すなわち、 観察者は盲目）だが、これを現場スタッフには開示しないように求められた。

ラッシュ（T0）：対象者は、最終用量が650 mg WP（または小麦製品5グラム、低用量群）およびWP 5グラム（または小麦製品38グラム、標準用量）に達するまで、20分ごとに小麦の用量を増やして投与されます。グループ）パスタとして。 どちらのグループでも、被験者は毎日合計38グラムのパスタを摂取し、低用量グループは5グラムの小麦ベースのパスタと33グラムのグルテンフリーパスタで構成されます。 研究栄養士が家族に栄養カウンセリングを提供し、ラッシュ用量を準備します。 反応なしにラッシュプロトコルを完了した被験者は、ラッシュの翌日に、1日量650 mg WP（低用量グループ）または5グラムWP（標準用量グループ）（ラッシュの用量8）でビルドアップフェーズを開始します。入学式の日。 被験者がラッシュ導入中に 8 回の用量のうちの 1 つに反応した場合、ラッシュスケジュールを中止し、ラッシュ導入日の翌日に反応を誘発する用量のすぐ下の用量でビルドアップフェーズを開始します。

蓄積：38グラムの小麦/グルテンフリー製品の維持用量に達するまで、被験者にはグループに適した毎日の小麦OITの増分用量が2週間ごとに与えられます。 やむを得ない場合（例： 検査）、保護者/被験者の空き状況に応じて、追加の訪問には +/- 7 日間の猶予があります。 各用量の増加は病院で医師の監督の下で投与されます。 参加者が増量訪問当日に増量用量に反応し、その反応が事前に定義されたラッシュの中止基準と一致する場合、参加者は以前の耐用量を継続します。

維持療法：被験者は、合計12ヶ月の治療が開始されるまで、自宅で週6日間、割り当てられた治療群に応じて毎日小麦を摂取します。 被験者はレビューのために 12 +/- 2 週間ごとに来院します。 彼らは、治療終了時（T1）と4週間後（T2）に小麦DBPCFCを受ける予定です。 OIT の免疫調節効果を評価するために、小麦に対する sIgE レベルの SPT および血液検査がこれら 2 つの時点で繰り返されます。

介入順守の評価：被験者は、治療順守と研究の進行状況を監査できるよう、訪問のたびに未使用の用量と使用済みの治療パック、および研究日誌を栄養士に返却します。 被験者は、6 か月間にわたって治療用量の 75% 以上を摂取した場合、介入 (つまりプロトコールに従って) に準拠していると見なされます。 データ分析は、治療意図とプロトコルごとの両方の原則に従って実行されます。

有害事象の評価と記録：治療中に発生した有害事象の発生率と重症度は、治療段階で監視および記録されます。 有害事象の重症度は、その事象がアレルギー性であるか非アレルギー性であるかによって分類されます。 アレルギー性有害事象の重症度は、NIH NIAID 食物アレルギー研究コンソーシアムのアレルギー反応に関する特定の等級付けシステムに基づいて分類されます。 非アレルギー性有害事象の場合、その重症度は ICH ガイドラインに従って分類されます。

データ分析

ステージ I では、小麦アレルギーおよび耐性グループは、当社が公開している方法に従ってゴールドスタンダード DBPCFC によって定義されます。 アレルギー検査結果 (SPT、sIgE、BAT) および DBPCFC スコアは、P<0.05 に設定された有意性を使用して、パラメトリックまたはノンパラメトリック検査によって分析されます。 さまざまなアレルギー検査の診断性能を評価するために、マンホイットニー U テストを使用して、アレルギー被験者と耐性被験者の間で検査結果を比較します。 攻撃確認された小麦アレルギーに対するアレルギー検査の最適なカットオフは、SPSS for Windows バージョン 25 による受信機動作特性曲線の曲線下面積から決定されます。 段階的なアプローチにより小麦アレルギーに最適なアルゴリズムを決定します。

ステージ II の場合、臨床試験データは治療意図とプロトコルごとの両方で分析されます。 治験薬を投与された被験者から得られるすべてのデータは、安全性データ分析に含まれます。 すべての人口統計およびベースラインの連続結果は平均値と標準偏差 (または偏ったデータの場合は中央値と四分位範囲) として表示され、カテゴリ別の結果は数値とパーセンテージとして表示されます。 特に指定がない限り、統計的有意性は 5% に設定されます。 カテゴリ別結果に関するグループ間比較は、層別変数として年齢を調整したロジスティック回帰によって分析されます。 継続的な結果は、同じ階層化に合わせて調整された線形回帰モデルによって分析されます。