Ensaio randomizado controlado para imunoterapia oral de trigo (WOIT-RCT)

Contexto do estudo

O trigo (Triticum aestivum) é um dos alimentos de amplo consumo mundial e um dos 8 grandes alimentos causadores de alergia. A alergia ao trigo mediada por IgE tende a estar associada a reações anafiláticas graves quando comparada ao leite de vaca, ovo e soja. As proteínas do trigo podem ser classificadas em quatro frações, nomeadamente albumina, globulina, gliadina e glúten, de acordo com a sua solubilidade. Entre essas proteínas, Nilsson relatou que a gliadina ômega-5 tinha a maior especificidade para diagnosticar alergia ao trigo mediada por IgE. Crianças alérgicas ao trigo também apresentaram resposta IgE às glúteninas, alfa, beta, gama-gliadinas e inibidores da alfa amilase. Dependendo da etnia e das práticas culinárias, os principais alérgenos do trigo que causam alergia clínica variam entre as populações. A precisão diagnóstica dos testes de alergia convencionais, como o teste cutâneo de puntura (SPT) e os ensaios de IgE no sangue para alergia ao trigo, é subótima, enquanto o papel dos métodos de diagnóstico mais recentes, como o teste de ativação de basófilos (BAT; baseado na reticulação de IgE funcional) permanece mal definido para esta alergia alimentar.

Para anafilaxia induzida por exercício dependente de trigo (WDEIA), as gliadinas ômega-5 e as subunidades de glúten de alto peso molecular foram mais frequentemente relatadas como alérgenos principais. O SPT e o sIgE para o trigo podem ser negativos, e mesmo o sIgE para as gliadinas ômega-5 só foram positivos em cerca de 80% desses pacientes. A MTD combinada com a triagem de células ativadas por fluorescência é uma nova abordagem para complementar o diagnóstico de anafilaxia induzida por exercício dependente de trigo. Parâmetros derivados de MTD, como a percentagem de basófilos CD63+ ou CD203c+, demonstraram ser biomarcadores sensíveis para alergia ao trigo. A expressão de CD203c induzida pela gliadina ômega-5 nativa purificada forneceu o melhor poder para discriminar entre indivíduos alérgicos e tolerantes ao trigo. Por outro lado, não houve qualquer comparação direta entre MTD e testes de alergia convencionais para alergia ao trigo ou evidências sobre os algoritmos escalonados ideais com estes testes de alergia para diagnosticar a alergia ao trigo. Essa necessidade clínica não atendida leva nossa equipe a procurar uma abordagem diagnóstica precisa para a alergia ao trigo em crianças.

Ao contrário do leite e do ovo de vaca, muitas crianças com alergia ao trigo apresentam alergia persistente até a idade escolar. Um grande estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos descobriu que cerca de um terço dos pacientes alérgicos ao trigo apresentavam doença persistente até a adolescência. O padrão de tratamento para a alergia ao trigo é evitar rigorosamente e tratar imediatamente as reações alérgicas após ingestão acidental. No entanto, evitar completamente o trigo é difícil na vida real, pois ele está amplamente presente em alimentos comuns, como bolos, macarrão, macarrão, pão e até mesmo em temperos de molho de soja.

A imunoterapia oral alimentar (OIT) é convencionalmente alcançada em uma duração suficientemente longa que, em última análise, induz tolerância imunológica dos pacientes à ingestão oral de alimentos alergênicos. As alterações imunológicas resultantes da OIT envolveram mecanismos inatos e adaptativos que incluíram redução da liberação de mediadores de mastócitos e basófilos, aumento inicial seguido de diminuição na IgE específica de alimentos e aumento de IgG4 específica de alimentos, expansão e maturação de afinidade de células B de memória específicas, e estimulação de células T reguladoras com liberação de IL-10 e IFN-gama. Os protocolos OIT padrão consistem em três fases. Normalmente, os pacientes iniciam a primeira fase de pressa comendo uma dose muito pequena (igual à dose desencadeadora do desafio alimentar duplo-cego controlado por placebo [DBPCFC]) do alimento testado e, em seguida, gradualmente, de 6 a 8 doses por dia. Esta fase apresenta um alto risco de reação sistêmica. Ao final desta fase, o paciente será orientado sobre a dose inicial segura para administração domiciliar. Na próxima fase de desenvolvimento, os pacientes ingerirão uma quantidade crescente de alimentos a cada 1-2 semanas até atingirem a dose de manutenção (geralmente uma dose). Eles manterão esta dose por pelo menos 1-2 anos, após os quais serão avaliados quanto aos resultados de dessensibilização e tolerância (ou também chamada de falta de resposta sustentada [SU]). A dessensibilização denota uma condição na qual os pacientes podem tolerar a dose de manutenção enquanto consomem alimentos regularmente, enquanto SU denota a capacidade de tolerar doses mesmo quando os pacientes interrompem a dosagem regular. Há evidências limitadas sobre o protocolo OIT mais seguro e eficaz para o trigo.

Ensaios clínicos publicados para trigo A OIT adotou regimes de dosagem variados de diferentes produtos de trigo, como macarrão, macarrão, udon e pão. A maior coorte de OIT de trigo envolveu 18 pacientes japoneses com anafilaxia por trigo. Quase 90% dos pacientes foram dessensibilizados com sucesso após 2 anos, mas a tolerância ao trigo diminuiu para 61% após duas semanas de descontinuação da dose de manutenção. Okada et al. adotaram um protocolo de “dose muito baixa”, no qual os pacientes ingeriam 2 gramas de macarrão udon (equivalente a 53 mg de proteína de trigo [WP]) uma vez por semana como dose de manutenção. Após um ano, apenas 56% dos indivíduos alcançaram taxa de dessensibilização a 15 gramas de macarrão udon. Estas observações sugeriram que o grau de dessensibilização e talvez SU depende da dose de manutenção do trigo.

A maioria dos estudos publicados relatou a dose de manutenção de 5-6 gramas de WP (equivalente a 2-3 pedaços de pão), enquanto alguns estudos adotaram a abordagem de dose baixa (por exemplo, 400 mg de WP). Uma taxa de dessensibilização mais elevada foi geralmente alcançada com a dosagem anterior (85% vs 55%), mas houve resultados inconsistentes para SU. Takaoka et al. compararam a OIT de trigo 2 vezes/semana e 6 vezes/semana, mas não encontraram nenhuma diferença na dose alvo final após 6 meses. A literatura atual é limitada pela falta de comparação direta com diferentes regimes posológicos. Assim, há outra necessidade não atendida de desenvolver uma estratégia eficaz de OIT para a alergia ao trigo.

Objetivos deste estudo

1. Investigar o desempenho diagnóstico do SPT, sIgE e BAT para alergia ao trigo;
2. Comparar a precisão dos testes de alergia com extrato bruto de trigo e alérgenos de trigo para diagnosticar alergia ao trigo; e
3. Comparar a eficácia e segurança da OIT em dose baixa e em dose padrão no tratamento da alergia ao trigo.

Design de estudo

Este é um estudo de duas etapas, sendo a primeira etapa (diagnóstico) o recrutamento de 90 participantes para testar o desempenho diagnóstico de diferentes testes de alergia (SPT, sIgE e BAT) com extrato bruto de trigo e alérgenos de trigo para alergia ao trigo de início imediato que é apurado pelo DBPCFC. Os indivíduos serão recrutados no centro de referência em todo o território da Clínica de Alergia Pediátrica do nosso Hospital e no recrutamento aberto através do site da nossa equipe (https://www.allergycuhk.org/), mídias sociais e por e-mails em massa para funcionários da Universidade.

Na segunda etapa (tratamento) deste estudo, 72 indivíduos com alergia ao trigo confirmada por desafio que falharam no DBPCFC do Estágio I serão submetidos a um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e de grupos paralelos com OIT de trigo. Cada sujeito fez testes de alergia no início do estudo (T0; ver Estágio I), que será aleatoriamente designado para um dos dois grupos de intervenção com OIT em dose baixa e OIT em dose padrão por 12 meses.

Aveia de trigo: massas de vários tipos (ex. será usado macarrão/espaguete/aletria/penne) contendo 10-13% de WP por conteúdo, decidido principalmente pela preferência do assunto. Um sujeito come o mesmo tipo de massa durante o OIT, na medida do possível, enquanto as famílias dos sujeitos precisam notificar nosso nutricionista coordenador sobre qualquer desvio na ingestão de produtos de trigo durante o período do estudo. O nutricionista do estudo irá embalar as doses exatas de OIT para dispensar aos participantes.

Diferentes fases no Estágio II

Randomização e cegamento: os indivíduos entrarão nesta fase e serão randomizados para Indução Rush dentro de duas semanas após a triagem/linha de base DBPCFC. A randomização na proporção de 1:1 para OIT em dose baixa ou dose padrão será estratificada por idade (3-6 anos; 7-11 anos; 12-17 anos), pois os indivíduos mais jovens têm maior probabilidade de superar a alergia ao trigo naturalmente. O nutricionista coordenador prepara a sequência de randomização no início do estudo e coloca os números individuais da randomização dentro de envelopes lacrados. Ela notificará a equipe de campo sobre esse número mediante consentimento informado do sujeito. Os investigadores, a equipe de campo e os sujeitos/famílias não terão conhecimento da natureza das intervenções (dose baixa versus dose padrão) ao longo do período de randomização de 12 meses, e avaliarão a dessensibilização e SU por DBPCFC de acordo com critérios PRACTALL pré-definidos. Por outro lado, as famílias estarão conscientes da natureza da intervenção (ou seja, cego para o observador), mas pediu para não divulgar isso ao pessoal de campo.

Rush (T0): os indivíduos receberão doses crescentes de trigo a cada 20 minutos para atingir uma dose final de 650 mg de WP (ou 5 gramas de produto de trigo; grupo de dose baixa) e 5 gramas de WP (ou 38 gramas de produto de trigo; dose padrão grupo) como macarrão. Em ambos os grupos, os sujeitos consumirão um total de 38 gramas de macarrão diariamente, sendo o grupo de baixa dose composto por 5 gramas de macarrão à base de trigo e 33 gramas de macarrão sem glúten. O nutricionista do estudo oferecerá aconselhamento nutricional às famílias e preparará as doses Rush. Os indivíduos que completarem o protocolo Rush sem reação iniciarão a Fase de Acumulação com uma dose diária de 650 mg de WP (grupo de dose baixa) ou 5 gramas de WP (grupo de dose padrão) (Dose 8 de Rush) no dia seguinte ao Rush Dia de indução. Se um sujeito reagir a uma das 8 doses durante a Indução Rush, ele/ela interromperá o cronograma Rush e iniciará a Fase de Acumulação na dose imediatamente abaixo da dose que provoca a reação no dia seguinte ao dia da Indução Rush.

Acumulação: os indivíduos receberão a dose incremental diária apropriada do grupo de OIT de trigo a cada 2 semanas até que a dose de manutenção de 38 gramas de trigo/produto sem glúten seja atingida. Em circunstâncias inevitáveis ​​(por ex. exames), há +/- 7 dias de janela para visitas de preparação para acomodar a disponibilidade dos pais/sujeitos. Cada aumento de dose será administrado no hospital sob supervisão médica. Se um participante reagir a uma dose acumulada no dia da visita de dose aumentada e a reação for consistente com os critérios de parada predefinidos para Rush, então o participante permanecerá com a dose tolerada anterior.

Manutenção: os indivíduos consumirão uma dose diária de trigo conforme apropriado ao braço de tratamento atribuído, durante 6 dias por semana em casa, até um total de 12 meses de tratamento. Os participantes retornarão a cada 12 +/- 2 semanas para revisão. Eles serão submetidos a DBPCFC de trigo no término do tratamento (T1) e 4 semanas depois (T2). O SPT e os exames de sangue para níveis de sIgE contra o trigo serão repetidos nesses dois momentos para avaliar os efeitos imunomoduladores da OIT.

Avaliação da conformidade com as intervenções: os participantes devolverão as doses não utilizadas e os pacotes de tratamento usados, bem como diários de estudo ao nosso nutricionista em cada visita para que possamos auditar a adesão ao tratamento e o progresso do estudo. Os indivíduos serão considerados aderentes à intervenção (ou seja, de acordo com o protocolo) se consumirem> = 75% das doses de tratamento durante um período de 6 meses. A análise dos dados será realizada pelos princípios de intenção de tratar e por protocolo.

Avaliação e documentação de eventos adversos: a incidência e gravidade dos eventos adversos emergentes do tratamento serão monitoradas e registradas durante a fase de tratamento. A gravidade de um evento adverso será categorizada de acordo com se o evento é alérgico ou não alérgico. A gravidade dos eventos adversos alérgicos será categorizada com base no sistema de classificação específico do NIH NIAID Consortium for Food Allergy Research para reações alérgicas. Para eventos adversos não alérgicos, sua gravidade será classificada de acordo com as diretrizes do ICH.

Análise de dados

Para o Estágio I, os grupos alérgicos e tolerantes ao trigo serão definidos pelo padrão ouro DBPCFC de acordo com nossos métodos publicados. Os resultados dos testes de alergia (SPT, sIgE, BAT) e os escores DBPCFC serão analisados ​​​​por testes paramétricos ou não paramétricos, com significância definida em P<0,05. Para avaliar o desempenho diagnóstico de diferentes testes de alergia, o teste U de Mann-Whitney será usado para comparar os resultados dos testes entre indivíduos alérgicos e tolerantes. Os pontos de corte ideais dos testes de alergia para alergia ao trigo confirmada por desafio serão determinados a partir da área sob a curva das curvas características de operação do receptor pelo SPSS para Windows versão 25. Determinamos o melhor algoritmo para alergia ao trigo por meio de uma abordagem gradual.

Para o Estágio II, os dados dos ensaios clínicos serão analisados ​​tanto por intenção de tratar quanto por protocolo. Todos os dados disponíveis de indivíduos que receberam qualquer produto experimental serão incluídos na análise de dados de segurança. Todos os resultados demográficos e de linha de base contínuos serão apresentados como média e desvio padrão (ou medianas e intervalos interquartis para dados distorcidos), enquanto os resultados categóricos serão apresentados como número e porcentagem. Salvo indicação em contrário, a significância estatística será fixada em 5%. As comparações intergrupos em relação aos resultados categóricos serão analisadas por regressão logística com ajuste para idade como variável de estratificação. Os resultados contínuos serão analisados ​​por modelos de regressão linear ajustados para a mesma estratificação.