Investigator-initieret fase I eksplorativ klinisk undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af BST02-injektion i behandling af lokalt avanceret/metastatisk levercancer

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-75 år (inklusive den kritiske værdi).
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden/metastatisk levercancer (inklusive hepatocellulært carcinom, intrahepatisk galdevejscarcinom og metastatisk levercancer). Hepatocellulært karcinom (HCC) og kolangiokarcinom (BCLC) er enten stadie C eller stadie B, der ikke er egnet til lokal behandling/lokal behandlingsprogression ifølge Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Metastatisk leverkræft er ikke egnet til radikal kirurgisk behandling i henhold til TNM-stadiet af den primære cancer.
3. For lokalt fremskreden levercancer bør retningslinjerne anbefale mindst førstelinjes systemisk behandling (atrilizumab + bevacizumab, sindilizumab + bevacizumab-analoger; Donafenib, Renvastinib, sorafenib; FOLFOX4) efter svigt (sygdomsprogression eller intolerance), eller som bestemt af investigator til være uegnet, eller patienten nægtede at modtage den standardbehandling, som retningslinjerne anbefaler. For metastatisk levercancer kræves svigt (sygdomsprogression eller intolerance) af mindst andenlinjebehandling anbefalet af retningslinjer, eller uhensigtsmæssig behandling bestemt af investigator, eller afvisning af standardbehandling.
4. Mindst én operation uden stråling eller anden lokal behandling inden for 28 dage for at fjerne tumorlæsionen med et estimeret læsionsvolumen på mindst 8 cm^3, eksklusive nekrotiske områder, til klargøring af BST02-celler.
5. Der er mindst én målbar læsion efter prøvetagning, der opfylder definitionen af ​​RECIST 1.1-standard, og den intrahepatiske mållæsion kræver arteriel fase-forstærket billeddannelse.
6. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score ≤1 score.
7. Child-Pugh score for skrumpelever ≤7 point.
8. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder.

9. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion i vurderingen udført i screeningsperioden (inden for 14 dage før TIL-prøvetagning), som defineret nedenfor:

   • Blodrutine: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L, Blodpladetal (PLT) ≥90×10^9/L, Hæmoglobin (hæmoglobin, ANC) ≥1,5×10^9/L HGB) ≥ 80 g/L (ingen blodtransfusion eller erytropoietinbehandling inden for 14 dage).
   • Leverfunktion: Alanin Aminotransferase (ALT) og Aspartat Aminotransferase (AST) niveauer ≤5× øvre grænse for normal værdi (ULN), Serum Total Bilirubin (TBil) ≤1,5×ULN, hvis diagnosticeret med Gilbert syndrom: TBil≤3×ULN.
   • Koagulationsfunktion: Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN, mens International Normalized Ratio, INR), Prothrombin Time (PT) ≤1,5×ULN.
   • Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel).
   • Hjertefunktionsundersøgelse: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved ekkokardiografi; Ingen arytmier, der kræver behandling, Fridericia QT-korrektionsformler (QTcF) ≤470 ms (QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel, det vil sige QTcF = QT/ (RR^0,33), RR er den standardiserede hjertefrekvensværdi, RR=60/puls; Hvis den første kontrol er unormal, intervallet på mindst 5 minutter, gentest to gange, tag det omfattende resultat/gennemsnitsværdi for at bedømme overensstemmelsen);
   • Lungefunktion: FEV1 procentdel af forudsagt værdi (FEV1%) ≥60%.
10. Forud for tumorprøvetagning var bivirkningerne forårsaget af tidligere behandling vendt tilbage til Common Adverse Event Evaluation Criteria (CTCAE) 5.0≤1 (bortset fra alopeci, perifer neurotoksicitet af grad 2 eller derunder og andre toksiciteter, som efterforskerne vurderede at have ingen sikkerhedsrisiko).
11. Samtykke til at tage effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger inden for 6 måneder fra underskrivelsen af ​​informeret samtykke til TIL-celletransfusion (forsøgspersoner skal bruge ikke-lægemiddelpræventionsmidler).

12. De, der fuldt ud forstår testen og frivilligt underskriver det informerede samtykke og kan overholde besøget og relaterede procedurer, der er fastsat i programmet.

    -

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder.
2. Personer med en historie med alvorlig allergi over for de eksperimentelle lægemidler, herunder men ikke begrænset til cyclophosphamid, fludarabin, IL-2 og TIL injektionskomponenter.
3. Patienter med tidligere eller nuværende hepatisk encefalopati, kendt for at have andre centralnervesystemmetastaser, der ikke effektivt kontrolleres af behandling eller ubehandlede, undtagen dem, der er blevet behandlet, og hvis symptomer er stabile, og som afbryde glukokortikoid- og antikonvulsiv behandling ≥4 uger før prækonditionering.
4. Der er i øjeblikket klinisk signifikant ascites, som defineres som ascites med positive tegn på ascites ved fysisk undersøgelse eller kræver interventionsbehandling (kun dem, der viser ascites på billeddiagnostik uden intervention kan medtages).
5. Andelen af ​​leveren optaget af tumor ≥50 % eller ICG-R15≥30 %.
6. Organtransplantation, hæmatopoietisk stamcelletransplantation historie;

7. Andre alvorlige medicinske tilstande, der kan begrænse deltagernes deltagelse i undersøgelsen, herunder men ikke begrænset til:

   • Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter medicinering).
   • Dårligt kontrolleret diabetes: Fastende blodsukkerniveauer forblev over 11,1 mmol/L efter standard insulinbehandling.
   • Ustabile kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme: ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt eller ustabil arytmi eller ustabil angina inden for de sidste 6 måneder, perkutan koronar intervention, akut koronar syndrom, koronar bypasstransplantation; Cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, cerebral emboli, dyb venetrombose osv.
   • Dårligt kontrollerede luftvejssygdomme: lungeemboli, kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom mv.
   • Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling under undersøgelsen: Personer med eksem, vitiligo, psoriasis, alopeci eller Graves sygdom, som ikke vil kræve systemisk behandling inden for de næste 2 år, andre autoimmune sygdomme, der ikke forventes at gentage sig, og type 1-diabetes, der kræver kun insulinerstatningsterapi blev tilmeldt.
   • Har en aktiv infektion eller aktiv tuberkuloseinfektion, der kræver systemisk behandling.
   • Psykisk sygdom, bortset fra mild depression.
8. HIV-positiv eller treponema pallidum-antistofpositiv; Patienter med aktiv hepatitis B eller C; Aktiv hepatitis B er defineret som hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) positiv med HBV-DNA < 2000 IE/ml. HBsAg-positive patienter skal modtage antiviral behandling i henhold til "Kronisk hepatitis B-retningslinjer for forebyggelse og behandling 2019"; Aktiv hepatitis C blev defineret som HCV RNA højere end den nedre detektionsgrænse.
9. Brug af immunsuppressive lægemidler, såsom kortikosteroider, i de 4 uger forud for tumorvævsprøvetagningen, eller tilstedeværelsen af ​​samtidige sygdomme, som efterforskeren fandt, krævede brug af immunsuppressive lægemidler under forsøget. Det er dog tilladt at bruge fysiologiske doser af kortikosteroider (dvs. ikke mere end 15 mg/dag prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider) og brug af kortikosteroider til inhalation, intranasal, topisk eller profylaktisk brug af kontrastmiddelallergier er tilladt .
10. Antitumorterapi blev modtaget før forbehandling, inklusive anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antistoffer, målrettede lægemidler, kemoterapi, kirurgi osv., og den sidste administration/behandlingsafstand fra forbehandling var mindre end 2 uger. Eller de ovennævnte behandlingsrelaterede bivirkninger, CTCAE-klassificeringen vender ikke tilbage til grad 1 eller stabil.
11. De, der har modtaget levende vaccine inden for 3 måneder før screening eller planlægger at modtage levende vaccine under forsøget.
12. De, der havde gennemgået en større operation inden for 4 uger før screening eller krævede elektiv kirurgi i forsøgsperioden (undtagen TIL-prøvetagning).
13. Patienter, som havde kirurgiske komplikationer eller forsinket sårheling før forbehandling og blev vurderet af efterforskerne til at have øget risiko for eluviation, TIL-terapi, IL-2 adjuverende terapi eller infektion.
14. diagnosticeret med andre primære maligniteter inden for 5 år før screening, med undtagelse af radikalt basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden og/eller radikal resektion af carcinom in situ.

15. Kendt alkohol-, stof- eller stofmisbrug og andre emner, der anses for uegnede til at deltage i undersøgelsen.

    -