研究人员发起的 BST02 注射液治疗局部晚期/转移性肝癌的安全性、耐受性和有效性的 I 期探索性临床研究

纳入标准：

1. 年龄18-75岁（含临界值）。
2. 经组织学或细胞学证实的局部晚期/转移性肝癌（包括肝细胞癌、肝内胆管癌、转移性肝癌）患者。 根据巴塞罗那临床肝癌 (BCLC)，肝细胞癌 (HCC) 和胆管癌 (BCLC) 属于 C 期或 B 期，不适合局部治疗/局部治疗进展。 根据原发癌的TNM分期，转移性肝癌不适合根治性手术治疗。
3. 对于局部晚期肝癌，指南应在失败（疾病进展或不耐受）后或研究者确定的至少一线全身治疗（阿曲珠单抗+贝伐珠单抗、辛迪珠单抗+贝伐珠单抗类似物；多纳非尼、伦伐替尼、索拉非尼；FOLFOX4）推荐不适合，或患者拒绝接受指南推荐的标准治疗。 对于转移性肝癌，需要至少指南推荐的二线治疗失败（疾病进展或不耐受），或研究者确定的治疗不当，或拒绝标准治疗。
4. 28天内至少进行1次无放射或其他局部治疗的手术切除肿瘤病灶，估计病灶体积至少8 cm^3（不包括坏死区域），用于制备BST02细胞。
5. 采样后至少有1个可测量病灶符合RECIST 1.1标准定义，且肝内靶病灶需要动脉期增强成像。
6. 东部肿瘤合作组（ECOG）评分≤1分。
7. 肝硬化Child-Pugh评分≤7分。
8. 预计生存时间≥3个月。

9. 筛选期间（TIL 采样前 14 天内）进行的评估中器官和骨髓功能充足，定义如下：

   • 血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）≥90×10^9/L，血红蛋白（Hemoglobin，ANC）≥1.5×10^9/L HGB）≥ 80 g/L（14天内未输血或促红细胞生成素治疗）。
   • 肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平≤5×正常值上限（ULN），血清总胆红素（TBil）≤1.5×ULN，如果诊断为吉尔伯特综合征：TBil≤3×ULN。
   • 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。
   • 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）。
   • 心功能检查：超声心动图左心室射血分数（LVEF）≥50%；无心律失常需要治疗，Fridericia QT校正公式（QTcF）≤470 ms（QTcF采用Fridericia公式计算，即QTcF = QT/（RR^0.33）， RR为标准化心率值，RR=60/心率；若第一次检查不正常，间隔至少5分钟，重测两次，取综合结果/平均值判断是否合格）；
   • 肺功能：FEV1 预测值百分比（FEV1%）≥60%。
10. 肿瘤取样前，既往治疗引起的不良反应已恢复至常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0≤1（脱发、2级及以下周围神经毒性以及研究者判断无其他毒性除外）安全风险）。
11. 同意签署TIL细胞输注知情同意书后6个月内采取有效的避孕措施（受试者必须采用非药物避孕措施）。

12. 充分理解本次检测并自愿签署知情同意书并能遵守方案规定的探视及相关程序的人员。

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排除标准：

1. 孕妇或哺乳期妇女。
2. 对实验药物包括但不限于环磷酰胺、氟达拉滨、IL-2、TIL注射成分有严重过敏史的受试者。
3. 既往或当前患有肝性脑病，已知有其他经治疗不能有效控制或未经治疗的中枢神经系统转移的患者，已接受治疗且症状稳定且在预处理前≥4周停止糖皮质激素和抗惊厥治疗的患者除外。
4. 目前存在临床显着腹水，定义为体检有腹水阳性征象或需要干预治疗的腹水（仅纳入影像学显示腹水且无需干预的腹水）。
5. 肿瘤占肝脏比例≥50%，或ICG-R15≥30%。
6. 器官移植、造血干细胞移植史；

7. 其他可能限制参与者参与研究的严重医疗状况，包括但不限于：

   • 高血压控制不佳（用药后收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）。
   • 糖尿病控制不佳：标准胰岛素治疗后空腹血糖水平仍维持在11.1mmol/L以上。
   • 不稳定心脑血管疾病：未控制的充血性心力衰竭、心肌梗死或近6个月内不稳定心律失常或不稳定心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、急性冠状动脉综合征、冠状动脉搭桥术；脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑栓塞、深静脉血栓等。
   • 呼吸系统疾病控制不佳：肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病等。
   • 研究期间需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病：患有湿疹、白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病且在未来 2 年内不需要全身治疗的受试者，预计不会复发的其他​​自身免疫性疾病，以及需要进行全身治疗的 1 型糖尿病受试者仅纳入胰岛素替代疗法。
   • 患有活动性感染或活动性结核感染，需要全身治疗。
   • 除轻度抑郁症外的精神疾病。
8. HIV阳性，或梅毒螺旋体抗体阳性；患有活动性乙型或丙型肝炎的患者；活动性乙型肝炎定义为乙型肝炎核心抗体（HBcAb）或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV-DNA < 2000 IU/ml。 HBsAg阳性患者必须按照《2019年慢性乙型肝炎防治指南》接受抗病毒治疗；活动性丙型肝炎定义为 HCV RNA 高于检测下限。
9. 在肿瘤组织取样前 4 周内使用过任何免疫抑制药物，例如皮质类固醇，或者研究者确定存在共存疾病，需要在试验期间使用免疫抑制药物。 然而，允许使用生理剂量的皮质类固醇（即不超过 15 毫克/天的泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇），并且允许使用皮质类固醇用于吸入、鼻内、局部或预防性使用造影剂过敏。
10. 预处理前接受过抗肿瘤治疗，包括抗PD-1/PD-L1单克隆抗体、靶向药物、化疗、手术等，且末次给药/治疗距预处理时间间隔小于2周。 或上述治疗相关不良事件，CTCAE分级未恢复至1级或稳定。
11. 筛选前3个月内接种过活疫苗或计划在试验期间接种活疫苗的人。
12. 筛选前4周内接受过大手术或试验期间需要择期手术者（TIL采样除外）。
13. 预处理前出现手术并发症或伤口愈合延迟且经研究者判断洗脱、TIL 治疗、IL-2 辅助治疗或感染风险增加的患者。
14. 筛查前 5 年内诊断出患有其他原发性恶性肿瘤，不包括根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或根治性原位癌切除术。

15. 已知酗酒、吸毒或物质滥用，以及其他被认为不适合参与研究的受试者。

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