Étude clinique exploratoire de phase I lancée par un chercheur sur l'innocuité, la tolérance et l'efficacité de l'injection de BST02 dans le traitement du cancer du foie localement avancé/métastatique

Critère d'intégration:

1. Âge 18-75 ans (y compris la valeur critique).
2. Patients atteints d'un cancer du foie localement avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris le carcinome hépatocellulaire, le carcinome des voies biliaires intra-hépatiques et le cancer du foie métastatique). Le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cholangiocarcinome (BCLC) sont soit de stade C, soit de stade B qui ne conviennent pas au traitement local/à la progression du traitement local selon la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Le cancer du foie métastatique ne se prête pas à un traitement chirurgical radical selon le stade TNM du cancer primitif.
3. Pour le cancer du foie localement avancé, les lignes directrices doivent recommander au moins un traitement systémique de première intention (atrilizumab + bevacizumab, sindilizumab + analogues du bevacizumab ; Donafenib, Renvastinib, sorafenib ; FOLFOX4) après un échec (progression de la maladie ou intolérance), ou tel que déterminé par l'investigateur pour être inadapté, ou le patient a refusé de recevoir le traitement standard recommandé par les lignes directrices. Pour le cancer du foie métastatique, l'échec (progression de la maladie ou intolérance) d'au moins le traitement de deuxième intention recommandé par les lignes directrices, ou un traitement inapproprié déterminé par l'investigateur, ou le refus du traitement standard est requis.
4. Au moins une opération sans radiothérapie ni autre traitement local dans les 28 jours pour enlever la lésion tumorale avec un volume de lésion estimé à au moins 8 cm^3, hors zones nécrotiques, pour la préparation de cellules BST02.
5. Il existe au moins une lésion mesurable après prélèvement qui répond à la définition de la norme RECIST 1.1, et la lésion cible intrahépatique nécessite une imagerie améliorée de la phase artérielle.
6. Le score de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) est ≤ 1.
7. Score de Child-Pugh de cirrhose ≤7 points.
8. Durée de survie attendue ≥ 3 mois.

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans l'évaluation effectuée pendant la période de dépistage (dans les 14 jours précédant le prélèvement TIL), telle que définie ci-dessous :

   • Routine sanguine : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×10^9/L, nombre de plaquettes sanguines (PLT) ≥90×10^9/L, hémoglobine (hémoglobine, ANC) ≥1,5×10^9/L HGB) ≥ 80 g/L (pas de transfusion sanguine ni de traitement à l'érythropoïétine dans les 14 jours).
   • Fonction hépatique : taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 × limite supérieure de la valeur normale (LSN), bilirubine totale sérique (TBil) ≤ 1,5 × LSN, en cas de diagnostic de syndrome de Gilbert : TBil ≤ 3 × LSN.
   • Fonction de coagulation : temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN, tandis que le rapport international normalisé, INR), temps de Quick (PT) ≤ 1,5 × LSN.
   • Fonction rénale : Créatinine sérique (Cr) ≤1,5 ​​× LSN ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥60 mL/min (formule Cockcroft-Gault).
   • Examen de la fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiographie ; Aucune arythmie nécessitant un traitement, formules de correction Fridericia QT (QTcF) ≤470 ms (QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia, c'est-à-dire QTcF = QT/ (RR^0,33), RR est la valeur de fréquence cardiaque standardisée, RR=60/fréquence cardiaque ; Si le premier contrôle est anormal, l'intervalle d'au moins 5 minutes, retester deux fois, prendre le résultat global/valeur moyenne pour juger de la conformité) ;
   • Fonction pulmonaire : pourcentage du VEMS par rapport à la valeur prédite (VEMS %) ≥60 %.
10. Avant l'échantillonnage de la tumeur, les effets indésirables provoqués par un traitement antérieur étaient revenus aux critères communs d'évaluation des événements indésirables (CTCAE) 5,0 ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie, de la neurotoxicité périphérique de grade 2 ou inférieur et d'autres toxicités que les enquêteurs jugeaient sans effet). risque de sécurité).
11. Consentement à prendre des mesures contraceptives efficaces dans les 6 mois suivant la signature du consentement éclairé à la transfusion de cellules TIL (les sujets doivent utiliser des mesures contraceptives non médicamenteuses).

12. Ceux qui comprennent parfaitement le test et signent volontairement le consentement éclairé et peuvent se conformer à la visite et aux procédures associées stipulées dans le programme.

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Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes.
2. Sujets ayant des antécédents d'allergie sévère aux médicaments expérimentaux, y compris, mais sans s'y limiter, les composants injectables du cyclophosphamide, de la fludarabine, de l'IL-2 et du TIL.
3. Patients présentant une encéphalopathie hépatique passée ou actuelle, connus pour avoir d'autres métastases du système nerveux central non efficacement contrôlées par le traitement ou non traitées, à l'exception de ceux qui ont été traités et dont les symptômes sont stables, et qui arrêtent le traitement aux glucocorticoïdes et aux anticonvulsivants ≥ 4 semaines avant le préconditionnement.
4. Il existe actuellement des ascites cliniquement significatives, qui sont définies comme des ascites présentant des signes positifs d'ascite à l'examen physique ou nécessitant un traitement d'intervention (seuls ceux qui présentent une ascite à l'imagerie sans intervention peuvent être inclus).
5. La proportion de foie occupé par une tumeur ≥50 %, ou ICG-R15≥30 %.
6. Transplantation d'organes, antécédents de transplantation de cellules souches hématopoïétiques ;

7. Autres problèmes de santé graves pouvant limiter la participation des participants à l'étude, y compris, sans toutefois s'y limiter :

   • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg après le traitement).
   • Diabète mal contrôlé : la glycémie à jeun est restée supérieure à 11,1 mmol/L après un traitement à l'insuline standard.
   • Maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires instables : insuffisance cardiaque congestive incontrôlée, infarctus du myocarde ou arythmie instable ou angine instable au cours des 6 derniers mois, intervention coronarienne percutanée, syndrome coronarien aigu, pontage aorto-coronarien ; Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie cérébrale, thrombose veineuse profonde, etc.
   • Maladies respiratoires mal contrôlées : embolie pulmonaire, maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie pulmonaire interstitielle, etc.
   • Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique au cours de l'étude : sujets souffrant d'eczéma, de vitiligo, de psoriasis, d'alopécie ou de maladie de Basedow qui ne nécessiteront pas de traitement systémique dans les 2 prochaines années, d'autres maladies auto-immunes qui ne devraient pas récidiver et un diabète de type 1 nécessitant seule l’insulinothérapie substitutive a été inscrite.
   • avez une infection active ou une infection tuberculeuse active qui nécessite un traitement systémique.
   • Maladie mentale, autre qu'une dépression légère.
8. Séropositif ou anticorps du tréponème pallidum positif ; Patients atteints d'hépatite B ou C active ; L'hépatite B active est définie comme un anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) ou un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif avec un ADN du VHB < 2 000 UI/ml. Les patients positifs pour l'AgHBs doivent recevoir un traitement antiviral conformément aux « Directives de prévention et de traitement de l'hépatite B chronique 2019 » ; L'hépatite C active a été définie comme un ARN du VHC supérieur à la limite inférieure de détection.
9. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs, tels que des corticostéroïdes, dans les 4 semaines précédant le prélèvement de tissu tumoral, ou présence de maladies coexistantes qui, selon l'enquêteur, nécessitaient l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs pendant l'essai. Cependant, l'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (c'est-à-dire pas plus de 15 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) est autorisée, et l'utilisation de corticostéroïdes pour l'inhalation, l'utilisation intranasale, topique ou prophylactique des allergies aux produits de contraste est autorisée. .
10. Un traitement antitumoral a été reçu avant le prétraitement, y compris des anticorps monoclonaux anti-PD-1/PD-L1, des médicaments ciblés, une chimiothérapie, une intervention chirurgicale, etc., et la dernière distance d'administration/traitement depuis le prétraitement était inférieure à 2 semaines. Pour les événements indésirables liés au traitement ci-dessus, la classification CTCAE ne revient pas au grade 1 ou stable.
11. Ceux qui ont reçu un vaccin vivant dans les 3 mois précédant le dépistage ou qui prévoient de recevoir un vaccin vivant pendant l'essai.
12. Ceux qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage ou qui avaient nécessité une intervention chirurgicale élective pendant la période d'essai (sauf prélèvement TIL).
13. Patients ayant présenté des complications chirurgicales ou un retard de cicatrisation des plaies avant le prétraitement et qui ont été jugés par les enquêteurs comme présentant un risque accru d'éluviation, de traitement TIL, de traitement adjuvant à l'IL-2 ou d'infection.
14. diagnostiqué avec d'autres tumeurs malignes primitives dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exclusion du carcinome basocellulaire radical de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau et/ou de la résection radicale du carcinome in situ.

15. Abus connu d'alcool, de drogues ou de substances et autres sujets jugés impropres à la participation à l'étude.

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