Estudio clínico exploratorio de fase I iniciado por un investigador sobre la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la inyección de BST02 en el tratamiento del cáncer de hígado metastásico/localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-75 años (incluido el valor crítico).
2. Pacientes con cáncer de hígado metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente o citológicamente (incluido el carcinoma hepatocelular, el carcinoma de las vías biliares intrahepáticas y el cáncer de hígado metastásico). El carcinoma hepatocelular (CHC) y el colangiocarcinoma (BCLC) están en estadio C o B y no son adecuados para el tratamiento local/progresión del tratamiento local según Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). El cáncer de hígado metastásico no es adecuado para un tratamiento quirúrgico radical según el estadio TNM del cáncer primario.
3. Para el cáncer de hígado localmente avanzado, las pautas deben recomendar al menos la terapia sistémica de primera línea (atrilizumab + bevacizumab, sindilizumab + análogos de bevacizumab; donafenib, renvastinib, sorafenib; FOLFOX4) después del fracaso (progresión de la enfermedad o intolerancia), o según lo determine el investigador. ser inadecuado o el paciente se negó a recibir el tratamiento estándar recomendado por las guías. Para el cáncer de hígado metastásico, se requiere el fracaso (progresión de la enfermedad o intolerancia) de al menos el tratamiento de segunda línea recomendado por las guías, o el tratamiento inadecuado determinado por el investigador, o el rechazo del tratamiento estándar.
4. Al menos una operación sin radiación u otro tratamiento local dentro de los 28 días para extirpar la lesión tumoral con un volumen de lesión estimado de al menos 8 cm^3, excluidas las áreas necróticas, para la preparación de células BST02.
5. Hay al menos una lesión medible después del muestreo que cumple con la definición del estándar RECIST 1.1, y la lesión diana intrahepática requiere imágenes mejoradas en fase arterial.
6. Puntuación del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤1 puntuación.
7. Puntuación de Child-Pugh de cirrosis ≤7 puntos.
8. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses.

9. Función adecuada de órganos y médula ósea en la evaluación realizada durante el período de selección (dentro de los 14 días anteriores al muestreo de TIL), como se define a continuación:

   • Rutina de sangre: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L, Recuento de plaquetas en sangre (PLT) ≥90×10^9/L, Hemoglobina (Hemoglobina, RAN) ≥1,5×10^9/L HGB) ≥ 80 g/L (sin transfusión de sangre ni tratamiento con eritropoyetina en los 14 días siguientes).
   • Función hepática: niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤5 × límite superior del valor normal (LSN), bilirrubina sérica total (TBil) ≤1,5 ​​× LSN, si se diagnostica con síndrome de Gilbert: TBil ≤3 × LSN.
   • Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN, mientras que el índice normalizado internacional, INR), tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN.
   • Función renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSN o Aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
   • Examen de la función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% por ecocardiografía; No hay arritmias que requieran tratamiento, fórmulas de corrección QT de Fridericia (QTcF) ≤470 ms (QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia, es decir, QTcF = QT/ (RR^0,33), RR es el valor de frecuencia cardíaca estandarizado, RR=60/frecuencia cardíaca; Si la primera verificación es anormal, el intervalo de al menos 5 minutos, vuelva a realizar la prueba dos veces, tome el resultado completo/valor promedio para juzgar la conformidad);
   • Función pulmonar: porcentaje de FEV1 del valor previsto (FEV1%) ≥60%.
10. Antes del muestreo del tumor, las reacciones adversas causadas por el tratamiento anterior habían vuelto a los Criterios de evaluación de eventos adversos comunes (CTCAE) 5.0≤1 (excepto alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 o inferior y otras toxicidades que los investigadores consideraron que no tenían riesgo para la seguridad).
11. Consentimiento para tomar medidas anticonceptivas efectivas dentro de los 6 meses posteriores a la firma del consentimiento informado para la transfusión de células TIL (los sujetos deben utilizar medidas anticonceptivas no farmacológicas).

12. Quienes comprendan plenamente la prueba y firmen voluntariamente el consentimiento informado y puedan cumplir con la visita y procedimientos relacionados estipulados en el programa.

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Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
2. Sujetos con antecedentes de alergia grave a los medicamentos experimentales, incluidos, entre otros, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 y componentes inyectables de TIL.
3. Pacientes con encefalopatía hepática pasada o actual, que se sabe que tienen otras metástasis en el sistema nervioso central no controladas eficazmente con tratamiento o sin tratamiento, excepto aquellos que han sido tratados y cuyos síntomas son estables, y que interrumpen el tratamiento con glucocorticoides y anticonvulsivos ≥4 semanas antes del acondicionamiento previo.
4. Actualmente existe ascitis clínicamente significativa, que se define como ascitis con signos positivos de ascitis en el examen físico o que requieren tratamiento de intervención (solo se pueden incluir aquellos que muestran ascitis en las imágenes sin intervención).
5. La proporción de hígado ocupado por tumor ≥50%, o ICG-R15≥30%.
6. Trasplante de órganos, antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas;

7. Otras condiciones médicas graves que pueden limitar la participación de los participantes en el estudio, incluidas, entre otras:

   • Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después de la medicación).
   • Diabetes mal controlada: los niveles de glucosa en sangre en ayunas se mantuvieron por encima de 11,1 mmol/L después del tratamiento estándar con insulina.
   • Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares inestables: insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, infarto de miocardio o arritmia inestable o angina inestable en los últimos 6 meses, intervención coronaria percutánea, síndrome coronario agudo, injerto de derivación de arteria coronaria; Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia cerebral, trombosis venosa profunda, etc.
   • Enfermedades respiratorias mal controladas: embolia pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, etc.
   • Enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico durante el estudio: Sujetos con eccema, vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Grave que no requerirán tratamiento sistémico dentro de los próximos 2 años, otras enfermedades autoinmunes que no se espera que reaparezcan y diabetes tipo 1 que requieran Sólo se inscribieron tratamientos de reemplazo de insulina.
   • Tiene una infección activa o una infección tuberculosa activa que requiere tratamiento sistémico.
   • Enfermedad mental, distinta de la depresión leve.
8. VIH positivo o anticuerpos contra treponema pallidum positivos; Pacientes con hepatitis B o C activa; La hepatitis B activa se define como anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo con ADN-VHB <2000 UI/ml. Los pacientes HBsAg positivos deben recibir tratamiento antiviral de acuerdo con las "Pautas de tratamiento y prevención de la hepatitis B crónica 2019"; La hepatitis C activa se definió como un ARN del VHC superior al límite inferior de detección.
9. Uso de cualquier fármaco inmunosupresor, como corticosteroides, en las 4 semanas previas al muestreo de tejido tumoral, o la presencia de enfermedades coexistentes que el investigador determinó que requerían el uso de fármacos inmunosupresores durante el ensayo. Sin embargo, se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (es decir, no más de 15 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides), y se permite el uso de corticosteroides para alergias por inhalación, intranasales, tópicas o profilácticas de medios de contraste. .
10. Se recibió terapia antitumoral antes del pretratamiento, incluidos anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1, fármacos dirigidos, quimioterapia, cirugía, etc., y la última distancia de administración/tratamiento desde el pretratamiento fue inferior a 2 semanas. O los eventos adversos relacionados con el tratamiento anteriores, la clasificación CTCAE no vuelve al grado 1 ni es estable.
11. Aquellos que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 3 meses anteriores a la selección o que planeen recibir una vacuna viva durante el ensayo.
12. Aquellos que se habían sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o que requirieron cirugía electiva durante el período de prueba (excepto el muestreo TIL).
13. Pacientes que tuvieron complicaciones quirúrgicas o retraso en la cicatrización de la herida antes del pretratamiento y que los investigadores consideraron que tenían un mayor riesgo de eluviación, terapia con TIL, terapia adyuvante con IL-2 o infección.
14. diagnosticado con otras neoplasias malignas primarias dentro de los 5 años anteriores a la selección, excluyendo el carcinoma radical de células basales de piel, el carcinoma de células escamosas de piel y/o la resección radical de carcinoma in situ.

15. Abuso conocido de alcohol, drogas o sustancias y otros sujetos considerados inadecuados para participar en el estudio.

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