Tutkijan aloittama I vaiheen kliininen kliininen tutkimus BST02-ruiskeen turvallisuudesta, siedettävyydestä ja tehosta paikallisesti edenneen/metastaattisen maksasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18-75 vuotta (mukaan lukien kriittinen arvo).
2. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt/metastaattinen maksasyöpä (mukaan lukien hepatosellulaarinen syöpä, intrahepaattinen sappitiehyesyöpä ja metastaattinen maksasyöpä). Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) ja kolangiokarsinooma (BCLC) ovat joko vaihe C tai B, jotka eivät sovellu paikalliseen hoitoon / paikalliseen hoidon etenemiseen Barcelonan Clinic Liver Cancerin (BCLC) mukaan. Metastaattinen maksasyöpä ei sovellu primaarisen syövän TNM-vaiheen mukaan radikaaliin kirurgiseen hoitoon.
3. Paikallisesti edenneen maksasyövän kohdalla ohjeissa tulee suositella vähintään ensilinjan systeemistä hoitoa (atrilitsumabi + bevasitsumabi, sindilitsumabi + bevasitsumabianalogit; donafenibi, renvastinibi, sorafenibi; FOLFOX4) epäonnistumisen jälkeen (sairauden eteneminen tai intoleranssi) tai tutkijan määrittämänä olla sopimaton tai potilas kieltäytyi saamasta ohjeiden suosittelemaa standardihoitoa. Metastaattisen maksasyövän osalta vaaditaan vähintään ohjeiden suositteleman toisen linjan hoidon epäonnistuminen (sairauden eteneminen tai intoleranssi) tai tutkijan määrittelemä sopimaton hoito tai tavanomaisesta hoidosta kieltäytyminen.
4. Vähintään yksi leikkaus ilman sädehoitoa tai muuta paikallista hoitoa 28 päivän sisällä kasvainleesion poistamiseksi, jonka arvioitu leesiotilavuus on vähintään 8 cm^3, pois lukien nekroottiset alueet, BST02-solujen valmistamista varten.
5. Näytteenoton jälkeen on ainakin yksi mitattavissa oleva leesio, joka täyttää RECIST 1.1 -standardin määritelmän, ja intrahepaattinen kohdeleesio vaatii valtimovaiheen tehostetun kuvantamisen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä ≤1 pistemäärä.
7. Kirroosin Child-Pugh-pistemäärä ≤7 pistettä.
8. Odotettu eloonjäämisaika ≥3 kuukautta.

9. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta seulontajakson aikana tehdyssä arvioinnissa (14 päivän sisällä ennen TIL-näytteenottoa), kuten alla on määritelty:

   • Verirutiini: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×10^9/l, verihiutalemäärä (PLT) ≥90×10^9/l, hemoglobiini (hemoglobiini, ANC) ≥1,5×10^9/l HGB) ≥ 80 g/l (ei verensiirtoa tai erytropoietiinihoitoa 14 päivän kuluessa).
   • Maksan toiminta: Alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) tasot ≤ 5 × normaaliarvon yläraja (ULN), seerumin kokonaisbilirubiini (TBil) ≤ 1,5 × ULN, jos diagnosoidaan Gilbertin oireyhtymä: TBil ≤ 3 × ULN.
   • Koagulaatiotoiminto: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 ​​× ULN, kun taas kansainvälinen normalisoitu suhde, INR, protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​× ULN.
   • Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (Cr) ≤1,5 ​​× ULN tai kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava).
   • Sydämen toiminnan tutkimus: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % kaikukardiografialla; Ei hoitoa vaativia rytmihäiriöitä, Friderician QT-korjauskaavat (QTcF) ≤470 ms (QTcF lasketaan Friderician kaavalla, eli QTcF = QT/ (RR^0,33), RR on standardoitu sykearvo, RR=60/ syke; Jos ensimmäinen tarkistus on epänormaali, vähintään 5 minuutin välein, testaa uudelleen kahdesti, ota kattava tulos/keskiarvo arvioidaksesi vaatimustenmukaisuus);
   • Keuhkojen toiminta: FEV1 prosentti ennustetusta arvosta (FEV1 %) ≥60 %.
10. Ennen kasvainnäytteenottoa aiemman hoidon aiheuttamat haittavaikutukset olivat palanneet yleisiin haittavaikutusten arviointikriteereihin (CTCAE) 5,0≤1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, perifeeristä hermotoksisuutta, joka on asteen 2 tai sitä alempi, ja muita toksisuuksia, joita tutkijoiden mukaan ei ollut turvallisuusriski).
11. Suostumus tehokkaiden ehkäisytoimenpiteiden käyttöön 6 kuukauden kuluessa TIL-solusiirron tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta (koehenkilöiden on käytettävä muita kuin huumeiden ehkäisymenetelmiä).

12. Ne, jotka ymmärtävät testin täysin ja allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoisen suostumuksen ja voivat noudattaa ohjelmassa määrättyä vierailua ja siihen liittyviä menettelyjä.

    -

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
2. Koehenkilöt, joilla on ollut vakava allergia kokeellisille lääkkeille, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, syklofosfamidi, fludarabiini, IL-2 ja TIL-injektiokomponentit.
3. Potilaat, joilla on aiemmin tai meneillään oleva hepaattinen enkefalopatia, joilla tiedetään olevan muita keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka eivät ole tehokkaasti hallinnassa tai joita ei ole hoidettu tehokkaasti, paitsi ne, jotka ovat saaneet hoitoa ja joiden oireet ovat vakaat ja jotka lopettavat glukokortikoidi- ja kouristuksia ehkäisevän hoidon vähintään 4 viikkoa ennen esihoitoa.
4. Tällä hetkellä on kliinisesti merkittävää askitesta, joka määritellään askitekseksi, jossa on positiivisia askitesmerkkejä fyysisessä tarkastuksessa tai joka vaatii interventiohoitoa (vain ne, jotka osoittavat askitesta kuvantamisessa ilman interventiota, voidaan ottaa mukaan).
5. Maksan osuus, jossa kasvain on ≥50 % tai ICG-R15≥30 %.
6. Elinsiirto, hematopoieettisten kantasolujen siirtohistoria;

7. Muut vakavat sairaudet, jotka voivat rajoittaa osallistujien osallistumista tutkimukseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • Huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti (systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg lääkityksen jälkeen).
   • Huonosti hallinnassa oleva diabetes: Paastoveren glukoosipitoisuus pysyi yli 11,1 mmol/l tavanomaisen insuliinihoidon jälkeen.
   • Epästabiilit sydän- ja aivoverisuonitaudit: hallitsematon sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris viimeisen 6 kuukauden aikana, perkutaaninen sepelvaltimointerventio, akuutti sepelvaltimooireyhtymä, sepelvaltimon ohitusleikkaus; Aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoveritulppa, syvä laskimotukos jne.
   • Huonosti hallitut hengityselinten sairaudet: keuhkoembolia, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus jne.
   • Aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa tutkimuksen aikana: Koehenkilöt, joilla on ihottuma, vitiligo, psoriaasi, hiustenlähtö tai Graven tauti, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa seuraavan kahden vuoden aikana, muut autoimmuunisairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan, ja tyypin 1 diabetes vain insuliinikorvaushoitoa sairastavia potilaita.
   • Sinulla on aktiivinen infektio tai aktiivinen tuberkuloosi-infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
   • Mielisairaus, muu kuin lievä masennus.
8. HIV-positiivinen tai treponema pallidum -vasta-ainepositiivinen; Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B tai C; Aktiivinen hepatiitti B määritellään hepatiitti B -ydinvasta-aineeksi (HBcAb) tai hepatiitti B -pinta-antigeeniksi (HBsAg), joka on positiivinen HBV-DNA:lla < 2000 IU/ml. HBsAg-positiivisten potilaiden on saatava viruslääkitys "Kroonisen hepatiitti B:n ehkäisy- ja hoitoohjeiden 2019" mukaisesti; Aktiivinen C-hepatiitti määriteltiin HCV-RNA:ksi, joka oli korkeampi kuin havaitsemisen alaraja.
9. Minkä tahansa immunosuppressiivisten lääkkeiden, kuten kortikosteroidien, käyttö 4 viikon aikana ennen kasvainkudosnäytteen ottoa tai samanaikaisten sairauksien esiintyminen, jotka tutkija totesi, vaati immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä kokeen aikana. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö (eli korkeintaan 15 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja) on kuitenkin sallittua, ja kortikosteroidien käyttö inhalaatioon, nenänsisäiseen, paikalliseen tai profylaktiseen varjoaineallergioiden käyttöön on sallittua. .
10. Kasvainhoitoa saatiin ennen esikäsittelyä, mukaan lukien monoklonaaliset anti-PD-1 / PD-L1-vasta-aineet, kohdennetut lääkkeet, kemoterapia, leikkaus jne., ja viimeinen anto/hoitoetäisyys esihoidosta oli alle 2 viikkoa. Tai yllä mainitut hoitoon liittyvät haittatapahtumat, CTCAE-luokitus ei palaa luokkaan 1 tai vakaaksi.
11. Ne, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai aikovat saada elävän rokotteen kokeen aikana.
12. Ne, joille oli tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai jotka tarvitsivat elektiivistä leikkausta koejakson aikana (paitsi TIL-näytteenotto).
13. Potilailla, joilla oli kirurgisia komplikaatioita tai viivästynyt haavan paraneminen ennen esihoitoa ja joilla tutkijat arvioivat, että heillä oli lisääntynyt riski saada poistumista, TIL-hoitoa, IL-2-adjuvanttihoitoa tai infektiota.
14. joilla on diagnosoitu muita primäärisiä pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta ihon radikaalia tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja/tai karsinooman radikaalia resektiota in situ.

15. Tunnettu alkoholin, huumeiden tai päihteiden väärinkäyttö ja muut aiheet, joiden katsottiin sopimattomiksi osallistumaan tutkimukseen.

    -