局所進行性/転移性肝がんの治療におけるBST02注射の安全性、忍容性、および有効性に関する医師主導の第I相探索臨床研究

包含基準:

1. 年齢は18～75歳（臨界値を含む）。
2. 組織学的または細胞学的に局所進行性・転移性肝がん（肝細胞がん、肝内胆管がん、転移性肝がんを含む）が確認された患者。 バルセロナクリニック肝臓癌 (BCLC) によると、肝細胞癌 (HCC) および胆管癌 (BCLC) は、局所治療/局所治療の進行に適さないステージ C またはステージ B のいずれかです。 転移性肝がんは、原発がんの TNM 病期に応じて根治的外科治療には適していません。
3. 局所進行肝がんの場合、ガイドラインは、失敗（病気の進行または不耐症）後、または治験責任医師の判断に応じて、少なくとも第一選択の全身療法（アトリリズマブ + ベバシズマブ、シンディリズマブ + ベバシズマブ類似体、ドナフェニブ、レンバスチニブ、ソラフェニブ、FOLFOX4）を推奨する必要があります。不適当であるか、患者がガイドラインで推奨されている標準治療を受けることを拒否した。 転移性肝がんの場合、ガイドラインで推奨されている少なくとも二次治療の失敗（病気の進行または不耐症）、または研究者が判断した不適切な治療、または標準治療の拒否が必要です。
4. BST02細胞の調製のために、壊死領域を除き、推定病変体積が少なくとも8cm^3の腫瘍病変を除去するための放射線または他の局所治療を伴わない少なくとも1回の手術を28日以内に行う。
5. サンプリング後に RECIST 1.1 標準の定義を満たす測定可能な病変が少なくとも 1 つあり、肝内の標的病変には動脈相強調画像が必要です。
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) スコア ≤ 1 スコア。
7. 肝硬変のチャイルド・ピュースコアが 7 点以下。
8. 予想生存期間 ≥3 か月。

9. 以下に定義されているように、スクリーニング期間中（TIL サンプリング前の 14 日以内）に実施される評価における臓器および骨髄の機能が適切であること。

   • 血液ルーチン: 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5×10^9/L、血小板数 (PLT) ≥90×10^9/L、ヘモグロビン (ヘモグロビン、ANC) ≥1.5×10^9/L HGB) ≥ 80 g/L (14 日間以内に輸血またはエリスロポエチン治療なし)。
   • 肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）レベル≤5×正常値上限（ULN）、血清総ビリルビン（TBil）≤1.5×ULN、ギルバート症候群と診断された場合：TBil≤3×ULN。
   • 凝固機能：活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN、国際正規化比（INR）、プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN。
   • 腎機能：血清クレアチニン（Cr）≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス（Ccr）≧60 mL/分（Cockcroft-Gault式）。
   • 心機能検査：心エコー検査による左心室駆出率（LVEF）≧50％。治療が必要な不整脈がない、フリデリシアの QT 補正式 (QTcF) ≤470 ms (QTcF はフリデリシアの式を使用して計算されます。つまり、QTcF = QT/ (RR^0.33)、 RR は標準化された心拍数の値で、RR=60/心拍数です。 1回目の検査で異常があった場合は、5分以上の間隔をあけて2回再検査し、総合結果・平均値で適合を判断します。
   • 肺機能: 予測値に対する FEV1 の割合 (FEV1%) ≥60%。
10. 腫瘍サンプリング前に、以前の治療によって引き起こされた副作用が共通有害事象評価基準（CTCAE）5.0≤1に戻っていた（脱毛症、グレード2以下の末梢神経毒性、および研究者が存在しないと判断したその他の毒性を除く）安全上のリスク）。
11. TIL細胞輸血に対するインフォームドコンセントの署名から6か月以内に効果的な避妊措置を講じることへの同意（被験者は非薬物避妊措置を使用しなければならない）。

12. 検査内容を十分に理解し、インフォームドコンセントに自発的に署名し、プログラムに定められた訪問および関連手続きを遵守できる方。

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除外基準:

1. 妊娠中または授乳中の女性。
2. -シクロホスファミド、フルダラビン、IL-2、およびTIL注射成分を含むがこれらに限定されない実験薬に対する重度のアレルギーの病歴のある被験者。
3. 過去または現在肝性脳症を患っており、他の中枢神経系転移が治療によって効果的に制御されていないか未治療であることが知られている患者。ただし、治療を受けていて症状が安定しており、プレコンディショニングの4週間以上前にグルココルチコイドおよび抗けいれん薬治療を中止した患者は除く。
4. 現在、臨床的に重大な腹水が存在しており、これは身体検査で腹水の陽性徴候が見られる腹水、または介入治療が必要な腹水として定義されます（介入なしで画像検査で腹水が示された腹水のみが含まれます）。
5. 腫瘍が占める肝臓の割合が50%以上、またはICG-R15が30%以上。
6. 臓器移植、造血幹細胞移植歴。

7. 参加者の研究への参加を制限する可能性のあるその他の重篤な病状には、以下が含まれますがこれらに限定されません。

   • 高血圧のコントロールが不十分な場合（投薬後、収縮期血圧が160 mmHg以上、または拡張期血圧が100 mmHg以上）。
   • コントロールが不十分な糖尿病: 標準的なインスリン治療後も空腹時血糖値が 11.1 mmol/L を超えたままでした。
   • 不安定な心血管疾患および脳血管疾患：制御不能なうっ血性心不全、心筋梗塞、または過去6か月以内の不安定な不整脈または不安定狭心症、経皮的冠動脈インターベンション、急性冠症候群、冠動脈バイパス移植術。脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳塞栓症、深部静脈血栓症など
   • コントロール不良の呼吸器疾患：肺塞栓症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患など。
   • 研究中に全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患：今後2年以内に全身治療を必要としない湿疹、白斑、乾癬、脱毛症、またはバセドウ病、再発が予想されないその他の自己免疫疾患、および全身治療が必要な1型糖尿病を有する被験者。インスリン補充療法のみが登録されました。
   • 全身治療を必要とする活動性感染症または活動性結核感染症を患っている。
   • 軽度のうつ病以外の精神疾患。
8. HIV陽性、または梅毒トレポネーマ抗体陽性。活動性B型肝炎またはC型肝炎の患者。活動性B型肝炎は、HBV-DNAが2000 IU/ml未満でB型肝炎コア抗体（HBcAb）またはB型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性と定義されます。 HBs抗原陽性患者は、「B型慢性肝炎の予防と治療ガイドライン2019」に従って抗ウイルス治療を受けなければなりません。活動性 C 型肝炎は、検出下限を超える HCV RNA として定義されました。
9. 腫瘍組織サンプリング前の 4 週間におけるコルチコステロイドなどの免疫抑制剤の使用、または治験中に免疫抑制剤の使用が必要であると研究者が判断した共存疾患の存在。 ただし、コルチコステロイドの生理的用量（つまり、プレドニゾン1日あたり15mg以下、または他のコルチコステロイドの同等用量）の使用は許可されており、吸入、鼻腔内、局所、または造影剤アレルギーの予防的使用のためのコルチコステロイドの使用は許可されています。 。
10. 抗腫瘍療法（抗PD-1 / PD-L1モノクローナル抗体、分子標的薬、化学療法、手術など）が治療前に受けられており、治療前からの最後の投与/治療間隔が2週間未満であった。 または、上記の治療関連の有害事象により、CTCAE 分類がグレード 1 または安定に戻らない。
11. スクリーニング前の3か月以内に生ワクチンを受けた人、または治験中に生ワクチンを受ける予定のある人。
12. スクリーニング前の4週間以内に大手術を受けた人、または試験期間中に待機的手術が必要だった人（TILサンプリングを除く）。
13. -前治療前に外科的合併症または創傷治癒の遅れがあり、溶出、TIL療法、IL-2アジュバント療法、または感染のリスクが高いと研究者によって判断された患者。
14. -スクリーニング前5年以内に他の原発性悪性腫瘍と診断された患者。ただし、皮膚の根治的基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、および／または上皮内癌の根治的切除は除く。

15. 既知のアルコール、薬物、薬物乱用、および研究への参加に不適当とみなされるその他の被験者。

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