Utforsker-initiert fase I utforskende klinisk studie av sikkerhet, tolerabilitet og effekt av BST02-injeksjon i behandling av lokalt avansert/metastatisk leverkreft

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18-75 år (inkludert kritisk verdi).
2. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert/metastatisk leverkreft (inkludert hepatocellulært karsinom, intrahepatisk gallegangskarsinom og metastatisk leverkreft). Hepatocellulært karsinom (HCC) og kolangiokarsinom (BCLC) er enten stadium C eller stadium B som ikke er egnet for lokal behandling/lokal behandlingsprogresjon i henhold til Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Metastatisk leverkreft er ikke egnet for radikal kirurgisk behandling i henhold til TNM-stadiet av den primære kreftsykdommen.
3. For lokalt avansert leverkreft bør retningslinjer anbefale minst førstelinjesystemisk behandling (atrilizumab + bevacizumab, sindilizumab + bevacizumab-analoger; Donafenib, Renvastinib, sorafenib; FOLFOX4) etter svikt (sykdomsprogresjon eller intoleranse), eller som bestemt av utrederen til være uegnet, eller pasienten nektet å motta standardbehandlingen anbefalt av retningslinjene. For metastatisk leverkreft kreves svikt (sykdomsprogresjon eller intoleranse) av minst andrelinjebehandling anbefalt av retningslinjer, eller upassende behandling bestemt av utrederen, eller avslag på standardbehandling.
4. Minst én operasjon uten stråling eller annen lokal behandling innen 28 dager for å fjerne tumorlesjonen med et estimert lesjonsvolum på minst 8 cm^3, ekskludert nekrotiske områder, for klargjøring av BST02-celler.
5. Det er minst én målbar lesjon etter prøvetaking som oppfyller definisjonen av RECIST 1.1-standarden, og den intrahepatiske mållesjonen krever arteriell faseforsterket avbildning.
6. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skåre ≤1 poengsum.
7. Child-Pugh-score for skrumplever ≤7 poeng.
8. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder.

9. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon i vurderingen utført i løpet av screeningsperioden (innen 14 dager før TIL-prøvetaking), som definert nedenfor:

   • Blodrutine: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9/L, Blodplateantall (PLT) ≥90×10^9/L, Hemoglobin (Hemoglobin, ANC) ≥1,5×10^9/L HGB) ≥ 80 g/l (ingen blodoverføring eller erytropoietinbehandling innen 14 dager).
   • Leverfunksjon: Alanine Aminotransferase (ALT) og Aspartat Aminotransferase (AST) nivåer ≤5× øvre normalverdi (ULN), Serum Total Bilirubin (TBil) ≤1,5×ULN, hvis diagnostisert med Gilbert syndrom: TBil≤3×ULN.
   • Koagulasjonsfunksjon: Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN, mens International Normalized Ratio, INR), Protrombintid (PT) ≤1,5×ULN.
   • Nyrefunksjon: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault-formel).
   • Hjertefunksjonsundersøkelse: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved ekkokardiografi; Ingen arytmier som krever behandling, Fridericia QT korreksjonsformler (QTcF) ≤470 ms (QTcF beregnes ved å bruke Fridericias formel, det vil si QTcF = QT/ (RR^0,33), RR er den standardiserte hjertefrekvensverdien, RR=60/puls; Hvis den første kontrollen er unormal, intervallet på minst 5 minutter, test på nytt to ganger, ta det omfattende resultatet/gjennomsnittsverdien for å bedømme samsvaret);
   • Lungefunksjon: FEV1 prosentandel av antatt verdi (FEV1%) ≥60%.
10. Før svulstprøvetaking hadde bivirkningene forårsaket av tidligere behandling gått tilbake til Common Adverse Event Evaluation Criteria (CTCAE) 5.0≤1 (bortsett fra alopecia, perifer nevrotoksisitet av grad 2 eller lavere, og andre toksisiteter som etterforskerne bedømte ikke hadde noen sikkerhetsrisiko).
11. Samtykke til å iverksette effektive prevensjonstiltak innen 6 måneder fra signering av informert samtykke til TIL-celletransfusjon (personene må bruke ikke-medikamentelle prevensjonsmidler).

12. De som fullt ut forstår testen og frivillig signerer det informerte samtykket og kan overholde besøket og relaterte prosedyrer fastsatt i programmet.

    -

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner.
2. Personer med en historie med alvorlig allergi mot de eksperimentelle legemidlene inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, fludarabin, IL-2 og TIL injeksjonskomponenter.
3. Pasienter med tidligere eller nåværende hepatisk encefalopati, kjent for å ha andre sentralnervesystemmetastaser som ikke effektivt kontrolleres av behandling eller ubehandlet, bortsett fra de som har blitt behandlet og hvis symptomer er stabile, og som avbryter behandling med glukokortikoid og antikonvulsiv ≥4 uker før prekondisjonering.
4. Det er i dag klinisk signifikant ascites, som er definert som ascites med positive tegn på ascites ved fysisk undersøkelse eller som krever intervensjonsbehandling (kun de som viser ascites på bildediagnostikk uten intervensjon kan inkluderes).
5. Andelen av leveren okkupert av tumor ≥50 %, eller ICG-R15≥30 %.
6. Organtransplantasjon, hematopoetisk stamcelletransplantasjonshistorie;

7. Andre alvorlige medisinske tilstander som kan begrense deltakernes deltakelse i studien, inkludert men ikke begrenset til:

   • Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg etter medisinering).
   • Dårlig kontrollert diabetes: Fastende blodsukkernivåer holdt seg over 11,1 mmol/L etter standard insulinbehandling.
   • Ustabile kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer: ukontrollert kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt eller ustabil arytmi eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene, perkutan koronar intervensjon, akutt koronarsyndrom, koronar bypasstransplantasjon; Cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, cerebral emboli, dyp venetrombose, etc.
   • Dårlig kontrollerte luftveissykdommer: lungeemboli, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom, etc.
   • Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling under studien: Personer med eksem, vitiligo, psoriasis, alopecia eller Graves sykdom som ikke vil kreve systemisk behandling innen de neste 2 årene, andre autoimmune sykdommer som ikke forventes å gjenta seg, og type 1 diabetes som krever bare insulinerstatningsterapi ble registrert.
   • Har en aktiv infeksjon eller aktiv tuberkuloseinfeksjon som krever systemisk behandling.
   • Psykisk lidelse, annet enn mild depresjon.
8. HIV-positiv eller treponema pallidum-antistoffpositiv; Pasienter med aktiv hepatitt B eller C; Aktiv hepatitt B er definert som hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) eller hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivt med HBV-DNA < 2000 IE/ml. HBsAg-positive pasienter må motta antiviral behandling i henhold til "Chronic Hepatitt B Prevention and Treatment Guidelines 2019"; Aktiv hepatitt C ble definert som HCV RNA høyere enn den nedre deteksjonsgrensen.
9. Bruk av immundempende medikamenter, for eksempel kortikosteroider, i løpet av de 4 ukene før svulstvevsprøven, eller tilstedeværelsen av samtidige sykdommer som etterforskeren fastslo krevde bruk av immunsuppressive legemidler under forsøket. Imidlertid er bruk av fysiologiske doser kortikosteroider (dvs. ikke mer enn 15 mg/dag prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider) tillatt, og bruk av kortikosteroider til inhalasjon, intranasal, lokal eller profylaktisk bruk av kontrastmiddelallergier er tillatt. .
10. Antitumorterapi ble mottatt før forbehandling, inkludert anti-PD-1 / PD-L1 monoklonale antistoffer, målrettede legemidler, kjemoterapi, kirurgi osv., og siste administrasjons-/behandlingsavstand fra forbehandling var mindre enn 2 uker. Eller de ovennevnte behandlingsrelaterte bivirkningene, CTCAE-klassifiseringen går ikke tilbake til grad 1 eller stabil.
11. De som har fått levende vaksine innen 3 måneder før screening eller planlegger å motta levende vaksine under forsøket.
12. De som hadde gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før screening eller trengte elektiv kirurgi i prøveperioden (unntatt TIL-prøvetaking).
13. Pasienter som hadde kirurgiske komplikasjoner eller forsinket sårtilheling før forbehandling og ble vurdert av etterforskerne til å ha økt risiko for eluviasjon, TIL-behandling, IL-2 adjuvant terapi eller infeksjon.
14. diagnostisert med andre primære maligniteter innen 5 år før screening, unntatt radikalt basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden og/eller radikal reseksjon av karsinom in situ.

15. Kjent alkohol-, narkotika- eller rusmisbruk og andre emner som anses uegnet for å delta i studien.

    -