Estudo clínico exploratório de fase I iniciado pelo investigador sobre a segurança, tolerabilidade e eficácia da injeção de BST02 no tratamento de câncer de fígado localmente avançado/metastático

Critério de inclusão:

1. Idade 18-75 anos (incluindo o valor crítico).
2. Pacientes com câncer de fígado localmente avançado/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (incluindo carcinoma hepatocelular, carcinoma intra-hepático do ducto biliar e câncer de fígado metastático). O carcinoma hepatocelular (HCC) e o colangiocarcinoma (BCLC) são estágio C ou B que não são adequados para tratamento local/progressão do tratamento local de acordo com Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). O câncer de fígado metastático não é adequado para tratamento cirúrgico radical de acordo com o estágio TNM do câncer primário.
3. Para câncer de fígado localmente avançado, as diretrizes devem recomendar pelo menos terapia sistêmica de primeira linha (atrilizumabe + bevacizumabe, sindilizumabe + análogos de bevacizumabe; Donafenibe, Renvastinibe, sorafenibe; FOLFOX4) após falha (progressão da doença ou intolerância), ou conforme determinado pelo investigador para ser inadequado ou o paciente se recusou a receber o tratamento padrão recomendado pelas diretrizes. Para câncer de fígado metastático, é necessária a falha (progressão da doença ou intolerância) de pelo menos o tratamento de segunda linha recomendado pelas diretrizes, ou tratamento inadequado determinado pelo investigador, ou recusa do tratamento padrão.
4. Pelo menos uma operação sem radiação ou outro tratamento local dentro de 28 dias para remover a lesão tumoral com volume de lesão estimado de pelo menos 8 cm^3, excluindo áreas necróticas, para a preparação de células BST02.
5. Há pelo menos uma lesão mensurável após a amostragem que atende à definição do padrão RECIST 1.1, e a lesão-alvo intra-hepática requer imagens aprimoradas da fase arterial.
6. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 pontuação.
7. Pontuação de cirrose de Child-Pugh ≤7 pontos.
8. Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses.

9. Função adequada dos órgãos e da medula óssea na avaliação realizada durante o período de triagem (dentro de 14 dias antes da amostragem TIL), conforme definido abaixo:

   • Rotina sanguínea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L, Contagem de plaquetas sanguíneas (PLT) ≥90×10^9/L, Hemoglobina (Hemoglobina, ANC) ≥1,5×10^9/L HGB) ≥ 80 g/L (sem transfusão de sangue ou tratamento com eritropoetina em 14 dias).
   • Função hepática: Níveis de Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤5× limite superior do valor normal (LSN), Bilirrubina total sérica (TBil) ≤1,5×ULN, se diagnosticado com síndrome de Gilbert: TBil≤3×ULN.
   • Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN, enquanto Razão Normalizada Internacional, INR), Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5×ULN.
   • Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina (Ccr) ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
   • Exame da função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% pela ecocardiografia; Sem arritmias que requerem tratamento, fórmulas de correção de Fridericia QT (QTcF) ≤470 ms (QTcF é calculado usando a fórmula de Fridericia, ou seja, QTcF = QT/ (RR^0,33), RR é o valor padronizado da frequência cardíaca, RR=60/frequência cardíaca; Se a primeira verificação for anormal, o intervalo de pelo menos 5 minutos, reteste duas vezes, tome o resultado abrangente/valor médio para julgar a conformidade);
   • Função pulmonar: porcentagem do VEF1 do valor previsto (VEF1%) ≥60%.
10. Antes da amostragem do tumor, as reações adversas causadas pelo tratamento anterior retornaram aos Critérios Comuns de Avaliação de Eventos Adversos (CTCAE) 5,0≤1 (exceto para alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 ou inferior e outras toxicidades que os investigadores consideraram não ter risco de segurança).
11. Consentimento para tomar medidas anticoncepcionais eficazes dentro de 6 meses a partir da assinatura do consentimento informado para transfusão de células TIL (os indivíduos devem usar medidas anticoncepcionais não medicamentosas).

12. Aqueles que compreendem totalmente o teste e assinam voluntariamente o consentimento informado e podem cumprir a visita e os procedimentos relacionados estipulados no programa.

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Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes.
2. Indivíduos com histórico de alergia grave aos medicamentos experimentais, incluindo, mas não se limitando a componentes de injeção de ciclofosfamida, fludarabina, IL-2 e TIL.
3. Pacientes com encefalopatia hepática passada ou atual, conhecidos por terem outras metástases no sistema nervoso central não controladas de forma eficaz pelo tratamento ou não tratadas, exceto aqueles que foram tratados e cujos sintomas são estáveis, e que descontinuam a terapia com glicocorticóides e anticonvulsivantes ≥4 semanas antes do pré-condicionamento.
4. Atualmente existe ascite clinicamente significativa, que é definida como ascite com sinais positivos de ascite no exame físico ou que requer tratamento de intervenção (apenas aqueles que apresentam ascite em exames de imagem sem intervenção podem ser incluídos).
5. A proporção de fígado ocupado por tumor ≥50% ou ICG-R15≥30%.
6. Transplante de órgãos, histórico de transplante de células-tronco hematopoiéticas;

7. Outras condições médicas graves que podem limitar a participação dos participantes no estudo, incluindo, mas não se limitando a:

   • Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg após medicação).
   • Diabetes mal controlado: os níveis de glicose no sangue em jejum permaneceram acima de 11,1mmol/L após o tratamento padrão com insulina.
   • Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares instáveis: insuficiência cardíaca congestiva não controlada, infarto do miocárdio ou arritmia instável ou angina instável nos últimos 6 meses, intervenção coronária percutânea, síndrome coronariana aguda, cirurgia de revascularização do miocárdio; Acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, embolia cerebral, trombose venosa profunda, etc.
   • Doenças respiratórias mal controladas: embolia pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença pulmonar intersticial, etc.
   • Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico durante o estudo: Indivíduos com eczema, vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Grave que não necessitarão de tratamento sistêmico nos próximos 2 anos, outras doenças autoimunes que não se espera que repitam e diabetes tipo 1 que exijam apenas terapia de reposição de insulina foram inscritos.
   • Ter uma infecção ativa ou tuberculose ativa que requer tratamento sistêmico.
   • Doença mental, exceto depressão leve.
8. HIV positivo ou anticorpo contra treponema pallidum positivo; Pacientes com hepatite B ou C ativa; A hepatite B ativa é definida como anticorpo central da hepatite B (HBcAb) ou antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo com HBV-DNA < 2.000 UI/ml. Pacientes HBsAg positivos devem receber tratamento antiviral de acordo com as "Diretrizes de Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crônica de 2019"; A hepatite C ativa foi definida como RNA do HCV superior ao limite inferior de detecção.
9. O uso de quaisquer medicamentos imunossupressores, como corticosteróides, nas 4 semanas anteriores à amostragem do tecido tumoral, ou a presença de doenças coexistentes que o investigador determinou exigiam o uso de medicamentos imunossupressores durante o ensaio. No entanto, é permitido o uso de doses fisiológicas de corticosteróides (ou seja, não mais que 15 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteróides), e é permitido o uso de corticosteróides para inalação, uso intranasal, tópico ou profilático de alergias a meios de contraste. .
10. A terapia antitumoral foi recebida antes do pré-tratamento, incluindo anticorpos monoclonais anti-PD-1 / PD-L1, medicamentos direcionados, quimioterapia, cirurgia, etc., e a última administração/tratamento desde o pré-tratamento foi inferior a 2 semanas. Ou os eventos adversos relacionados ao tratamento acima, a classificação CTCAE não retorna ao grau 1 ou estável.
11. Aqueles que receberam a vacina viva nos 3 meses anteriores à triagem ou planejam receber a vacina viva durante o ensaio.
12. Aqueles que foram submetidos a uma cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à triagem ou necessitaram de cirurgia eletiva durante o período experimental (exceto amostragem TIL).
13. Pacientes que tiveram complicações cirúrgicas ou atraso na cicatrização de feridas antes do pré-tratamento e foram considerados pelos investigadores como tendo risco aumentado de eluviação, terapia com TIL, terapia adjuvante com IL-2 ou infecção.
14. diagnosticado com outras malignidades primárias dentro de 5 anos antes da triagem, excluindo carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma espinocelular da pele e/ou ressecção radical de carcinoma in situ.

15. Abuso conhecido de álcool, drogas ou substâncias e outros assuntos considerados inadequados para participação no estudo.

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