Поисковое клиническое исследование I фазы безопасности, переносимости и эффективности инъекции BST02 при лечении местно-распространенного/метастатического рака печени, инициированное исследователем

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет (включая критическое значение).
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным местно-распространенным/метастатическим раком печени (включая гепатоцеллюлярную карциному, внутрипеченочную карциному желчных протоков и метастатический рак печени). Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) и холангиокарцинома (BCLC) относятся к стадии C или стадии B, которая не подходит для местного лечения/прогрессирования местного лечения согласно данным клиники рака печени Барселоны (BCLC). Метастатический рак печени не пригоден для радикального хирургического лечения по TNM стадии первичного рака.
3. Для местно-распространенного рака печени руководства должны рекомендовать, по крайней мере, системную терапию первой линии (атрилизумаб + бевацизумаб, синдилизумаб + аналоги бевацизумаба; донафениб, ренвастиниб, сорафениб; FOLFOX4) после неэффективности (прогрессирования заболевания или непереносимости) или по решению исследователя. быть непригодным, или пациент отказался от стандартного лечения, рекомендованного руководством. При метастатическом раке печени требуется неэффективность (прогрессирование заболевания или непереносимость) по крайней мере терапии второй линии, рекомендованной руководствами, или неадекватное лечение, определенное исследователем, или отказ от стандартного лечения.
4. Не менее одной операции без лучевого или другого местного лечения в течение 28 дней по удалению опухолевого очага с расчетным объемом поражения не менее 8 см^3, исключая участки некроза, для получения клеток BST02.
5. После отбора проб обнаруживается по крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее определению стандарта RECIST 1.1, а внутрипеченочное целевое поражение требует визуализации с усилением артериальной фазы.
6. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <1 балла.
7. Оценка цирроза печени по шкале Чайлд-Пью ≤7 баллов.
8. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев.

9. Адекватная функция органов и костного мозга при оценке, проведенной в течение периода скрининга (в течение 14 дней до отбора проб TIL), как определено ниже:

   • Рутинный анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10^9/л, количество тромбоцитов в крови (PLT) ≥90×10^9/л, гемоглобин (гемоглобин, ANC) ≥1,5×10^9/л HGB) ≥ 80 г/л (без переливания крови и лечения эритропоэтином в течение 14 дней).
   • Функция печени: уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤5× верхняя граница нормального значения (ВГН), общий билирубин сыворотки (TBil) ≤1,5×ВГН, если диагностирован синдром Жильбера: TBil≤3×ВГН.
   • Функция свертывания крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН, тогда как международное нормализованное отношение, МНО), протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН.
   • Функция почек: сывороточный креатинин (Cr) ≤1,5×ULN или клиренс креатинина (Ccr) ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
   • Исследование функции сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным эхокардиографии; Отсутствие аритмий, требующих лечения, формулы коррекции QT Фридериции (QTcF) ≤470 мс (QTcF рассчитывается по формуле Фридериции, т. е. QTcF = QT/(RR^0,33), RR – стандартизованное значение частоты сердечных сокращений, RR=60/частота сердечных сокращений; Если первая проверка оказалась ненормальной, интервал не менее 5 минут, повторите проверку дважды, возьмите комплексный результат/среднее значение для оценки соответствия);
   • Функция легких: процент ОФВ1 от прогнозируемого значения (ОФВ1%) ≥60%.
10. До взятия образца опухоли побочные реакции, вызванные предыдущим лечением, вернулись к общим критериям оценки нежелательных явлений (CTCAE) 5,0≤1 (за исключением алопеции, периферической нейротоксичности 2 степени или ниже и других токсичностей, которые, по мнению исследователей, не имели риск безопасности).
11. Согласие на принятие эффективных мер контрацепции в течение 6 месяцев с момента подписания информированного согласия на переливание клеток TIL (субъекты должны использовать немедикаментозные меры контрацепции).

12. Лица, которые полностью понимают суть теста и добровольно подписывают информированное согласие и могут соблюдать посещение и связанные с ним процедуры, предусмотренные программой.

    -

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины.
2. Субъекты с историей тяжелой аллергии на экспериментальные препараты, включая, помимо прочего, циклофосфамид, флударабин, IL-2 и компоненты инъекций TIL.
3. Пациенты с перенесенной или текущей печеночной энцефалопатией, у которых, как известно, имеются другие метастазы в центральную нервную систему, которые эффективно не контролируются лечением или не лечатся, за исключением тех, кто проходил лечение и чьи симптомы стабильны, и которые прекратили терапию глюкокортикоидами и противосудорожными препаратами за ≥4 недель до предварительной подготовки.
4. В настоящее время существует клинически значимый асцит, который определяется как асцит с положительными признаками асцита при физикальном обследовании или требующий интервенционного лечения (могут быть включены только те, у кого асцит обнаруживается при визуализации без вмешательства).
5. Доля печени, занятая опухолью ≥50% или ICG-R15≥30%.
6. Трансплантация органов, история трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

7. Другие серьезные заболевания, которые могут ограничить участие участников в исследовании, включая, помимо прочего:

   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. после приема лекарств).
   • Плохо контролируемый диабет: уровень глюкозы в крови натощак оставался выше 11,1 ммоль/л после стандартного лечения инсулином.
   • Нестабильные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания: неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев, чрескожное коронарное вмешательство, острый коронарный синдром, аортокоронарное шунтирование; Нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, церебральная эмболия, тромбоз глубоких вен и др.
   • Плохо контролируемые респираторные заболевания: тромбоэмболия легочной артерии, хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальные заболевания легких и др.
   • Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения во время исследования: Субъекты с экземой, витилиго, псориазом, алопецией или болезнью Грейвса, которым не потребуется системное лечение в течение следующих 2 лет, другие аутоиммунные заболевания, рецидив которых не ожидается, и диабет 1 типа, требующий была включена только заместительная инсулинотерапия.
   • Наличие активной инфекции или активной туберкулезной инфекции, требующей системного лечения.
   • Психическое заболевание, кроме легкой депрессии.
8. ВИЧ-положительный или положительный на антитела к бледной трепонеме; Пациенты с активным гепатитом В или С; Активный гепатит В определяется как положительный результат на ядро ​​антитела к вирусу гепатита В (HBcAb) или поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) с ДНК HBV < 2000 МЕ/мл. HBsAg-позитивные пациенты должны получать противовирусное лечение в соответствии с «Руководством по профилактике и лечению хронического гепатита B 2019»; Активный гепатит С определялся как уровень РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения.
9. Использование любых иммунодепрессивных препаратов, таких как кортикостероиды, в течение 4 недель до взятия образца опухолевой ткани или наличие сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, требовали использования иммунодепрессантов во время исследования. Однако разрешено применение физиологических доз кортикостероидов (т.е. не более 15 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других кортикостероидов), а также разрешено применение кортикостероидов для ингаляционного, интраназального, местного применения или профилактического применения контрастных веществ при аллергии. .
10. Противоопухолевая терапия проводилась до предварительного лечения, включая моноклональные антитела анти-PD-1/PD-L1, таргетные препараты, химиотерапию, хирургическое вмешательство и т. д., а время последнего введения/лечения от предварительного лечения составляло менее 2 недель. Или вышеуказанные нежелательные явления, связанные с лечением, классификация CTCAE не возвращается к 1-й степени или стабильной.
11. Те, кто получил живую вакцину в течение 3 месяцев до скрининга или планирует получить живую вакцину во время исследования.
12. Те, кто перенес обширную операцию в течение 4 недель до скрининга или нуждался в плановой операции в течение испытательного периода (кроме отбора проб TIL).
13. Пациенты, у которых были хирургические осложнения или задержка заживления ран до предварительного лечения и которые, по мнению исследователей, имели повышенный риск элювиации, терапии TIL, адъювантной терапии IL-2 или инфекции.
14. у которых в течение 5 лет до скрининга диагностированы другие первичные злокачественные новообразования, за исключением радикального базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи и/или радикальной резекции рака in situ.

15. Известно злоупотребление алкоголем, наркотиками или психоактивными веществами, а также другие субъекты, которые считаются непригодными для участия в исследовании.

    -