Door een onderzoeker geïnitieerd fase I verkennend klinisch onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van BST02-injectie bij de behandeling van lokaal gevorderde/gemetastaseerde leverkanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 jaar (inclusief de kritische waarde).
2. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde/gemetastaseerde leverkanker (waaronder hepatocellulair carcinoom, intrahepatisch galwegcarcinoom en gemetastaseerde leverkanker). Hepatocellulair carcinoom (HCC) en cholangiocarcinoom (BCLC) zijn stadium C of stadium B en zijn niet geschikt voor lokale behandeling/lokale behandelingsprogressie volgens de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Gemetastaseerde leverkanker is niet geschikt voor radicale chirurgische behandeling volgens het TNM-stadium van de primaire kanker.
3. Voor lokaal gevorderde leverkanker moeten richtlijnen ten minste eerstelijns systemische therapie aanbevelen (atrilizumab + bevacizumab, sindilizumab + bevacizumab-analogen; donafenib, renvastinib, sorafenib; FOLFOX4) na falen (ziekteprogressie of intolerantie), of zoals bepaald door de onderzoeker om ongeschikt zijn, of de patiënt weigerde de standaardbehandeling te ontvangen die in de richtlijnen wordt aanbevolen. Voor gemetastaseerde leverkanker is het falen (ziekteprogressie of intolerantie) van ten minste de tweedelijnsbehandeling aanbevolen door de richtlijnen, of een ongepaste behandeling bepaald door de onderzoeker, of weigering van de standaardbehandeling vereist.
4. Ten minste één operatie zonder bestraling of andere lokale behandeling binnen 28 dagen om de tumorlaesie met een geschat laesievolume van ten minste 8 cm^3 te verwijderen, exclusief necrotische gebieden, voor de preparatie van BST02-cellen.
5. Er is ten minste één meetbare laesie na monstername die voldoet aan de definitie van de RECIST 1.1-standaard, en de intrahepatische doellaesie vereist beeldvorming met verbeterde arteriële fase.
6. De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scoort ≤1 score.
7. Child-Pugh-score van cirrose ≤7 punten.
8. Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden.

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie bij de beoordeling uitgevoerd tijdens de screeningperiode (binnen 14 dagen voorafgaand aan de TIL-afname), zoals hieronder gedefinieerd:

   • Bloedroutine: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥90×10^9/l, hemoglobine (hemoglobine, ANC) ≥1,5×10^9/l HGB) ≥ 80 g/l (geen bloedtransfusie of behandeling met erytropoëtine binnen 14 dagen).
   • Leverfunctie: Alanine Aminotransferase (ALT) en Aspartaat Aminotransferase (AST) niveaus ≤5× bovengrens van de normale waarde (ULN), Serum Totaal Bilirubine (TBil) ≤1,5×ULN, indien gediagnosticeerd met het Gilbert-syndroom: TBil≤3×ULN.
   • Stollingsfunctie: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN, terwijl International Normalised Ratio, INR), Protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN.
   • Nierfunctie: Serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN of creatinineklaring (Cr) ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule).
   • Hartfunctieonderzoek: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% door echocardiografie; Geen aritmieën die behandeling vereisen, Fridericia QT-correctieformules (QTcF) ≤470 ms (QTcF wordt berekend met behulp van de formule van Fridericia, dat wil zeggen, QTcF = QT/ (RR^0,33), RR is de gestandaardiseerde hartslagwaarde, RR=60/hartslag; Als de eerste controle abnormaal is, het interval van minimaal 5 minuten, test twee keer opnieuw, neem het uitgebreide resultaat/gemiddelde waarde om de conformiteit te beoordelen);
   • Longfunctie: FEV1-percentage van voorspelde waarde (FEV1%) ≥60%.
10. Voorafgaand aan de tumorbemonstering waren de bijwerkingen veroorzaakt door eerdere behandeling teruggekeerd naar de Common Adverse Event Evaluation Criteria (CTCAE) 5,0≤1 (behalve alopecia, perifere neurotoxiciteit van graad 2 of lager, en andere toxiciteiten waarvan de onderzoekers oordeelden dat ze geen gevolgen hadden). veiligheidsrisico).
11. Toestemming om effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen binnen 6 maanden na de ondertekening van de geïnformeerde toestemming voor TIL-celtransfusie (proefpersonen moeten niet-medicamenteuze anticonceptiemaatregelen gebruiken).

12. Degenen die de test volledig begrijpen en vrijwillig de geïnformeerde toestemming ondertekenen en kunnen voldoen aan het bezoek en de bijbehorende procedures die in het programma zijn vastgelegd.

    -

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige allergie voor de experimentele geneesmiddelen, waaronder maar niet beperkt tot cyclofosfamide-, fludarabine-, IL-2- en TIL-injectiecomponenten.
3. Patiënten met hepatische encefalopathie in het verleden of heden, waarvan bekend is dat ze andere metastasen van het centrale zenuwstelsel hebben die niet effectief onder controle zijn door behandeling of onbehandeld zijn, behalve degenen die wel zijn behandeld en bij wie de symptomen stabiel zijn, en die de behandeling met glucocorticoïden en anticonvulsiva ≥ 4 weken vóór de preconditionering stopzetten.
4. Er is momenteel sprake van klinisch significante ascites, die worden gedefinieerd als ascites met positieve tekenen van ascites bij lichamelijk onderzoek of die een interventiebehandeling vereisen (alleen degenen die ascites vertonen op beeldvorming zonder tussenkomst kunnen worden opgenomen).
5. Het deel van de lever dat wordt ingenomen door tumor ≥50%, of ICG-R15≥30%.
6. Orgaantransplantatie, geschiedenis van hematopoëtische stamceltransplantatie;

7. Andere ernstige medische aandoeningen die de deelname van deelnemers aan het onderzoek kunnen beperken, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg na medicatie).
   • Slecht gecontroleerde diabetes: De nuchtere bloedglucosewaarden bleven boven 11,1 mmol/l na standaardbehandeling met insuline.
   • Instabiele cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten: ongecontroleerd congestief hartfalen, myocardinfarct of onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, percutane coronaire interventie, acuut coronair syndroom, coronaire bypass-transplantatie; Cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, hersenembolie, diepe veneuze trombose, enz.
   • Slecht gecontroleerde luchtwegaandoeningen: longembolie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte, enz.
   • Actieve auto-immuunziekten die tijdens het onderzoek systemische behandeling vereisen: proefpersonen met eczeem, vitiligo, psoriasis, alopecia of de ziekte van Grave waarvoor binnen de komende 2 jaar geen systemische behandeling nodig is, andere auto-immuunziekten waarvan niet wordt verwacht dat ze zich zullen herhalen, en diabetes type 1 waarvoor alleen insulinesubstitutietherapie werd geïncludeerd.
   • Als u een actieve infectie of actieve tuberculose-infectie heeft die een systemische behandeling vereist.
   • Psychische aandoening, anders dan milde depressie.
8. HIV-positief of treponema pallidum-antilichaampositief; Patiënten met actieve hepatitis B of C; Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief met HBV-DNA < 2000 IE/ml. HBsAg-positieve patiënten moeten een antivirale behandeling krijgen volgens de ‘Chronische Hepatitis B Preventie- en Behandelingsrichtlijnen 2019’; Actieve hepatitis C werd gedefinieerd als HCV-RNA hoger dan de onderste detectielimiet.
9. Het gebruik van immunosuppressiva, zoals corticosteroïden, in de vier weken voorafgaand aan de monstername van het tumorweefsel, of de aanwezigheid van naast elkaar bestaande ziekten waarvan de onderzoeker vaststelde dat het gebruik van immunosuppressiva tijdens het onderzoek noodzakelijk was. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (d.w.z. niet meer dan 15 mg prednison per dag of gelijkwaardige doses van andere corticosteroïden) is echter toegestaan, en het gebruik van corticosteroïden voor inhalatie, intranasaal, topisch of profylactisch gebruik van allergieën voor contrastmiddelen is toegestaan. .
10. Antitumortherapie werd vóór de voorbehandeling ontvangen, inclusief anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antilichamen, gerichte medicijnen, chemotherapie, chirurgie, enz., en de laatste toedienings-/behandelingsafstand vanaf de voorbehandeling was minder dan 2 weken. Voor de bovengenoemde behandelingsgerelateerde bijwerkingen keert de CTCAE-classificatie niet terug naar graad 1 of stabiel.
11. Degenen die binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een levend vaccin hebben gekregen of van plan zijn tijdens de proef een levend vaccin te krijgen.
12. Degenen die binnen 4 weken voorafgaand aan de screening een grote operatie hadden ondergaan of een electieve operatie nodig hadden tijdens de proefperiode (behalve TIL-monstername).
13. Patiënten die voorafgaand aan de voorbehandeling chirurgische complicaties hadden of de wondgenezing vertraagden en volgens de onderzoekers een verhoogd risico liepen op eluviatie, TIL-therapie, IL-2 adjuvante therapie of infectie.
14. gediagnosticeerd met andere primaire maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van radicaal basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of radicale resectie van carcinoom in situ.

15. Bekend alcohol-, drugs- of middelenmisbruik en andere onderwerpen die ongeschikt worden geacht voor deelname aan het onderzoek.

    -