Zainicjowane przez badacza eksploracyjne badanie kliniczne fazy I dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności wstrzyknięcia BST02 w leczeniu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-75 lat (wliczając wartość krytyczną).
2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym rakiem wątroby z przerzutami (w tym rakiem wątrobowokomórkowym, wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych i rakiem wątroby z przerzutami). Rak wątrobowokomórkowy (HCC) i rak dróg żółciowych (BCLC) to stadium C lub B, które nie kwalifikują się do leczenia miejscowego/lokalnej progresji leczenia według Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Rak wątroby z przerzutami nie nadaje się do radykalnego leczenia chirurgicznego ze względu na stopień zaawansowania nowotworu pierwotnego w skali TNM.
3. W przypadku miejscowo zaawansowanego raka wątroby wytyczne powinny zalecać przynajmniej leczenie systemowe pierwszego rzutu (atrilizumab + bewacyzumab, sindilizumab + analogi bewacyzumabu; Donafenib, Renwastynib, sorafenib; FOLFOX4) po niepowodzeniu (progresja choroby lub nietolerancja) lub według uznania badacza: być nieodpowiednie lub pacjent odmówił przyjęcia standardowego leczenia zalecanego w wytycznych. W przypadku raka wątroby z przerzutami wymagane jest niepowodzenie (postęp choroby lub nietolerancja) leczenia co najmniej drugiego rzutu zalecanego w wytycznych, niewłaściwe leczenie określone przez badacza lub odmowa standardowego leczenia.
4. Co najmniej jedna operacja bez naświetlania lub innego leczenia miejscowego w ciągu 28 dni w celu usunięcia zmiany nowotworowej o szacunkowej objętości zmiany wynoszącej co najmniej 8 cm^3, z wyłączeniem obszarów martwiczych, w celu przygotowania komórek BST02.
5. Po pobraniu próbki stwierdza się co najmniej jedną mierzalną zmianę, która spełnia definicję standardu RECIST 1.1, a docelowa zmiana wewnątrzwątrobowa wymaga obrazowania wzmocnionego w fazie tętniczej.
6. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 punkt.
7. Wynik marskości wątroby w skali Child-Pugh ≤7 punktów.
8. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące.

9. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w ocenie przeprowadzonej w okresie przesiewowym (w ciągu 14 dni przed pobraniem próbki TIL), zgodnie z definicją poniżej:

   • Badanie krwi: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥90×10^9/l, hemoglobina (hemoglobina, ANC) ≥1,5×10^9/l HGB) ≥ 80 g/l (bez transfuzji krwi i leczenia erytropoetyną w ciągu 14 dni).
   • Czynność wątroby: Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤5× górna granica normy (GGN), bilirubina całkowita w surowicy (TBil) ≤1,5×GGN, jeśli zdiagnozowano zespół Gilberta: TBil≤3×GGN.
   • Funkcja krzepnięcia: Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN, podczas gdy międzynarodowy współczynnik znormalizowany, INR), czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN.
   • Czynność nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).
   • Badanie czynności serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu echokardiograficznym; Brak arytmii wymagających leczenia, wzory korekcji QT Fridericia (QTcF) ≤470 ms (QTcF oblicza się na podstawie wzoru Fridericia, czyli QTcF = QT/ (RR^0,33), RR to standaryzowana wartość tętna, RR=60/tętno; Jeżeli pierwsza kontrola wykazała nieprawidłowe wyniki, odstęp co najmniej 5 minut, powtórzyć dwukrotnie, przyjąć ogólny wynik/średnią wartość w celu oceny zgodności);
   • Czynność płuc: procent FEV1 wartości przewidywanej (FEV1%) ≥60%.
10. Przed pobraniem próbek guza działania niepożądane spowodowane wcześniejszym leczeniem powróciły do ​​kryteriów oceny wspólnych zdarzeń niepożądanych (CTCAE) wynoszących 5,0≤1 (z wyjątkiem łysienia, neurotoksyczności obwodowej stopnia 2. lub niższego oraz innych toksyczności, które badacze uznali za niemające żadnego związku). Ryzyko).
11. Zgoda na podjęcie skutecznych środków antykoncepcyjnych w ciągu 6 miesięcy od podpisania świadomej zgody na transfuzję komórek TIL (osoby muszą stosować nielekowe środki antykoncepcyjne).

12. Osoby, które w pełni rozumieją badanie i dobrowolnie podpisują świadomą zgodę oraz są w stanie zastosować się do wizyty i związanych z nią procedur przewidzianych w programie.

    -

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Pacjenci z ciężką alergią w wywiadzie na leki eksperymentalne, w tym między innymi cyklofosfamid, fludarabinę, IL-2 i składniki do wstrzykiwań TIL.
3. Pacjenci z przebytą lub obecną encefalopatią wątrobową, o których wiadomo, że mają inne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, których leczenie nie skutecznie kontroluje lub które nie są leczone, z wyjątkiem pacjentów, którzy byli leczeni i których objawy są stabilne oraz którzy przerwali leczenie glikokortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi ≥4 tygodnie przed przygotowaniem kondycjonującym.
4. Obecnie występuje wodobrzusze istotne klinicznie, które definiuje się jako wodobrzusze z dodatnimi objawami wodobrzusza w badaniu fizykalnym lub wymagające leczenia interwencyjnego (można uwzględnić tylko te, które wykazują wodobrzusze w badaniu obrazowym bez interwencji).
5. Udział wątroby zajęty przez guz ≥50% lub ICG-R15≥30%.
6. Przeszczepianie narządów, historia przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych;

7. Inne poważne schorzenia, które mogą ograniczyć udział uczestników w badaniu, w tym między innymi:

   • Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg po leczeniu).
   • Źle kontrolowana cukrzyca: Po standardowym leczeniu insuliną poziom glukozy we krwi na czczo utrzymywał się powyżej 11,1 mmol/l.
   • Niestabilne choroby układu krążenia i naczyń mózgowych: niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przezskórna interwencja wieńcowa, ostry zespół wieńcowy, pomostowanie aortalno-wieńcowe; Udar naczyniowo-mózgowy, przejściowy atak niedokrwienny, zator mózgowy, zakrzepica żył głębokich itp.
   • Źle kontrolowane choroby układu oddechowego: zatorowość płucna, przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc itp.
   • Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego w trakcie badania: Pacjenci cierpiący na egzemę, bielactwo nabyte, łuszczycę, łysienie lub chorobę Grave’a, które nie będą wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu najbliższych 2 lat, inne choroby autoimmunologiczne, których nawrotu nie przewiduje się oraz cukrzycę typu 1 wymagającą Do badania włączono wyłącznie insulinoterapię zastępczą.
   • Mają aktywną infekcję lub aktywną infekcję gruźlicą wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
   • Choroba psychiczna inna niż łagodna depresja.
8. dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV lub obecność przeciwciał Treponema pallidum; Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C; Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) dodatnie z HBV-DNA < 2000 j.m./ml. Pacjenci HBsAg dodatni muszą otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z „Wytycznymi dotyczącymi zapobiegania i leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B 2019”; Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C zdefiniowano, gdy miano RNA HCV było wyższe niż dolna granica wykrywalności.
9. Stosowanie jakichkolwiek leków immunosupresyjnych, takich jak kortykosteroidy, w ciągu 4 tygodni przed pobraniem próbki tkanki nowotworowej lub obecność chorób współistniejących, które według badacza wymagały stosowania leków immunosupresyjnych podczas badania. Jednakże dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (tj. nie więcej niż 15 mg/dobę prednizonu lub równoważnych dawek innych kortykosteroidów) oraz dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych, donosowych, miejscowych lub profilaktycznych w przypadku alergii na środki kontrastowe .
10. Przed leczeniem wstępnym stosowano terapię przeciwnowotworową, obejmującą przeciwciała monoklonalne anty-PD-1/PD-L1, leki celowane, chemioterapię, operację itp., a odległość pomiędzy ostatnim podaniem/leczeniem a leczeniem wstępnym wynosiła mniej niż 2 tygodnie. Lub powyższe zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, klasyfikacja CTCAE nie powraca do stopnia 1 lub stabilnego.
11. Osoby, które otrzymały żywą szczepionkę w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planują otrzymać żywą szczepionkę w trakcie badania.
12. Osoby, które przeszły poważną operację w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub wymagały planowej operacji w okresie próbnym (z wyjątkiem pobierania próbek TIL).
13. Pacjenci, u których przed leczeniem wstępnym wystąpiły powikłania chirurgiczne lub opóźnione gojenie się ran, a według badaczy byli obciążeni zwiększonym ryzykiem wymycia, terapii TIL, terapii uzupełniającej IL-2 lub infekcji.
14. u których w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym zdiagnozowano inne pierwotne nowotwory złośliwe, z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnej resekcji raka in situ.

15. Znane nadużywanie alkoholu, narkotyków lub substancji psychoaktywnych oraz inne osoby uznane za nieodpowiednie do udziału w badaniu.

    -