Miljøforurenende stoffer i KOL og lungekræft

Epidemiologiske undersøgelser beskriver en statistisk signifikant sammenhæng mellem indlæggelsesrate og eksponering for miljøforurenende stoffer såsom atmosfæriske partikler (PM10 og PM2,5). Skadeligheden for menneskers sundhed afhænger af både den kemiske sammensætning og partikelstørrelsen. Kronisk eksponering for partikler bidrager til risikoen for at udvikle luftvejs- og hjerte-kar-sygdomme samt kan øge risikoen for lungekræft. Faktisk er partikler universelt anerkendt som et klasse 1 kræftfremkaldende stof. De fine partikler er skadelige for menneskers sundhed ved evnen til at transportere andre forurenende stoffer såsom polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH'er) til lungerne. PAH'erne forårsager især lungeskade på grund af deres evne til at inducere frigivelse af inflammatoriske mediatorer og oxidativt stress. Disse hændelser resulterer i remodellering og ødelæggelse af det alveolære parenkym, begge involveret i luftvejssygdommens begyndelse og progression såsom astma, KOL, lungefibrose og lungekræft. Derfor er involveringen af ​​miljøforurenende stoffer i disposition og forværring af lungesygdomme, i udviklingen af ​​luftvejsinfektioner og i processen med carcinogenese tydelig. Desuden kan oxidativ stress forbundet med miljøforurenende stoffer inducere DNA-skader. For nylig er ukonventionelle DNA-strukturer blevet identificeret, anerkendt som G-quadruplex (G4), som er særligt modtagelige for oxidativ stress. Faktisk er det kendt, at guaninrige DNA-sekvenser er mere reaktive med hydroxylradikaler end guaninrester spredt ud over genomet, og at oxidativ skade (8-oxo-dg) dannelse på G4-niveau reducerer dets termiske stabilitet. I betragtning af G4's rolle i fysiologiske og patologiske processer og deres tilstedeværelse i mitokondrielt DNA, telomerer og proto-promotorer onkogener, er det interessant at undersøge den potentielle involvering i cellulære mekanismer for respons på oxidativ stress forbundet med forurenende stoffer. Det er kendt, at forureningsinduceret oxidativ stress har evnen til at ændre mitokondriel integritet, hvilket fører til mitokondriel dysfunktion. Nylige beviser peger på, at medfødt immunitet, apoptose og metabolisme i vid udstrækning er reguleret af mitokondrielle aktiviteter. Til gengæld kan normal mitokondriel aktivitet blive påvirket af inflammatoriske processer, infektioner, tobaksrygning og "miljøfornærmelser" og kunne reagere på sådanne stimuli gennem strukturelle ændringer og proteinekspression, hvilket resulterer i dysfunktion. Mitokondriernes involvering i den medfødte og adaptive immunresponsregulering bekræfter den rolle, som forurenende stoffer spiller i patogenese af luftvejssygdomme. Faktisk er mitokondriel funktion og integritet afgørende for både effektor- og hukommelsesstadierne af differentiering af T-celler, som spiller en primær rolle i luftvejssygdomme. I denne sammenhæng er PD-1/PD-L1-immunkontrolpunkterne afgørende for at fremme immunsystemets homeostase. Faktisk deltager de i selvtolerance og består af en række ligand-receptor-interaktioner, der er involveret i koordinering af et effektivt immunrespons, mens de begrænser sideskader på organer og væv. Bidraget fra vores forskergruppe i undersøgelsen af ​​pathwayen PD-1/PD-L1 i forbindelse med luftvejssygdomme var relevant, idet vi observerede, at denne vej ikke kun ændres ved lungekræft, men også ved kroniske lungesygdomme såsom KOL. Selvom miljøforurenende stoffers rolle, mitokondriel dysfunktion og PD-1/PD-L1-aksen er anerkendt i patogenesen af ​​mange luftvejssygdomme, er det nyttigt yderligere at afklare de underliggende molekylære forbindelser og de mekanismer, hvorved forurenende stoffer kan påvirke mitokondrie. integritet og immunkontrolpunkter.