Miljøgifter ved KOLS og lungekreft

Epidemiologiske studier beskriver en statistisk signifikant sammenheng mellom sykehusinnleggelsesrate og eksponering for miljøgifter som atmosfæriske partikler (PM10 og PM2,5). Skadeligheten for menneskers helse avhenger av både den kjemiske sammensetningen og partikkelstørrelsen. Kronisk eksponering for svevestøv bidrar til risikoen for å utvikle luftveis- og kardiovaskulære sykdommer, samt kan øke risikoen for lungekreft. Faktisk er partikler universelt anerkjent som et klasse 1 kreftfremkallende stoff. De fine partiklene er skadelige for menneskers helse ved evnen til å frakte andre forurensninger som polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) til lungene. Spesielt forårsaker PAH-ene lungeskade på grunn av deres evne til å indusere frigjøring av inflammatoriske mediatorer og oksidativt stress. Disse hendelsene resulterer i remodellering og ødeleggelse av det alveolære parenkymet, begge involvert i respiratorisk sykdomsutbrudd og progresjon som astma, KOLS, lungefibrose og lungekreft. Derfor er involveringen av miljøgifter i predisposisjon og forverring av lungesykdommer, i utviklingen av luftveisinfeksjoner og i prosessen med karsinogenese tydelig. Dessuten kan oksidativt stress assosiert med miljøforurensninger indusere DNA-skade. Nylig har ukonvensjonelle DNA-strukturer blitt identifisert, anerkjent som G-quadruplex (G4), som er spesielt utsatt for oksidativt stress. Faktisk er det kjent at guaninrike DNA-sekvenser er mer reaktive med hydroksylradikaler enn guaninrester spredt over hele genomet, og at oksidativ skade (8-oxo-dg) dannelse på G4-nivå reduserer dens termiske stabilitet. Gitt rollen til G4 i fysiologiske og patologiske prosesser og deres tilstedeværelse i mitokondrielt DNA, telomerer og proto-promotere onkogener, er det interessant å undersøke potensiell involvering i cellulære mekanismer for respons på oksidativt stress assosiert med forurensninger. Det er kjent at forurensningsindusert oksidativt stress har evnen til å endre mitokondriell integritet, noe som fører til mitokondriell dysfunksjon. Nyere bevis peker på at medfødt immunitet, apoptose og metabolisme i stor grad reguleres av mitokondrielle aktiviteter. I sin tur kan normal mitokondriell aktivitet påvirkes av inflammatoriske prosesser, infeksjoner, tobakksrøyking og "miljøfornærmelser" og kan reagere på slike stimuli gjennom strukturelle endringer og proteinuttrykk som resulterer i dysfunksjon. Mitokondrienes involvering i den medfødte og adaptive immunresponsreguleringen bekrefter rollen til forurensninger i patogenesen av luftveissykdommer. Faktisk er mitokondriell funksjon og integritet kritisk for både effektor- og minnestadiene for differensiering av T-celler som spiller en primær rolle i luftveissykdommer. I denne sammenhengen er PD-1/PD-L1-immunkontrollpunktene avgjørende for å fremme immunsystemets homeostase. Faktisk tar de del i selvtoleranse og består av en serie ligand-reseptorinteraksjoner involvert i å koordinere en effektiv immunrespons samtidig som de begrenser sideskade på organer og vev. Bidraget fra vår forskningsgruppe i studiet av banen PD-1/PD-L1 i sammenheng med luftveissykdommer var relevant, og observerte at denne veien ikke bare endres ved lungekreft, men også ved kroniske lungesykdommer som KOLS. Foreløpig, selv om rollen til miljøforurensninger, mitokondriell dysfunksjon og PD-1/PD-L1-aksen i patogenesen av mange luftveissykdommer er anerkjent, er det nyttig å ytterligere klargjøre de underliggende molekylære sammenkoblingene og mekanismene som forurensninger kan påvirke mitokondrie. integritet og immunkontrollpunkter.