Umweltschadstoffe bei COPD und Lungenkrebs

Epidemiologische Studien beschreiben einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Krankenhauseinweisungsrate und der Exposition gegenüber Umweltschadstoffen wie atmosphärischen Partikeln (PM10 und PM2,5). Die Gesundheitsschädlichkeit für den Menschen hängt sowohl von der chemischen Zusammensetzung als auch von der Partikelgröße ab. Eine chronische Belastung durch Feinstaub erhöht das Risiko für die Entwicklung von Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kann das Risiko für Lungenkrebs erhöhen. Tatsächlich gilt Feinstaub allgemein als Karzinogen der Klasse 1. Die Feinstaubpartikel sind schädlich für die menschliche Gesundheit, da sie andere Schadstoffe wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) in die Lunge transportieren können. Insbesondere verursachen die PAK Lungenschäden, da sie die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und oxidativem Stress induzieren können. Diese Ereignisse führen zu einer Umgestaltung und Zerstörung des Alveolarparenchyms, die beide an der Entstehung und dem Fortschreiten von Atemwegserkrankungen wie Asthma, COPD, Lungenfibrose und Lungenkrebs beteiligt sind. Daher ist die Beteiligung von Umweltschadstoffen an der Prädisposition und Verschlimmerung von Lungenerkrankungen, an der Entstehung von Atemwegsinfektionen und am Prozess der Krebsentstehung offensichtlich. Darüber hinaus könnte oxidativer Stress im Zusammenhang mit Umweltschadstoffen zu DNA-Schäden führen. Kürzlich wurden unkonventionelle DNA-Strukturen identifiziert, die als G-Quadruplex (G4) bezeichnet werden und besonders anfällig für oxidativen Stress sind. Tatsächlich ist bekannt, dass guaninreiche DNA-Sequenzen stärker mit Hydroxylradikalen reagieren als im gesamten Genom verstreute Guaninreste und dass die Bildung oxidativer Schäden (8-oxo-dg) auf G4-Ebene ihre thermische Stabilität verringert. Angesichts der Rolle von G4 bei physiologischen und pathologischen Prozessen und ihrer Präsenz in mitochondrialer DNA, Telomeren und Proto-Promotor-Onkogenen ist es interessant, die mögliche Beteiligung an zellulären Reaktionsmechanismen auf oxidativen Stress im Zusammenhang mit Schadstoffen zu untersuchen. Es ist bekannt, dass durch Schadstoffe verursachter oxidativer Stress die Integrität der Mitochondrien verändern kann, was zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die angeborene Immunität, Apoptose und der Stoffwechsel weitgehend durch mitochondriale Aktivitäten reguliert werden. Die normale mitochondriale Aktivität kann wiederum durch entzündliche Prozesse, Infektionen, Tabakrauchen und „Umweltbelastungen“ beeinträchtigt werden und könnte auf solche Reize durch strukturelle Veränderungen und Proteinexpression reagieren, die zu Funktionsstörungen führen. Die Beteiligung der Mitochondrien an der Regulierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort bestätigt die Rolle von Schadstoffen bei der Pathogenese von Atemwegserkrankungen. Tatsächlich sind die Funktion und Integrität der Mitochondrien sowohl für die Effektor- als auch für die Gedächtnisphase der Differenzierung von T-Zellen von entscheidender Bedeutung, die bei Atemwegserkrankungen eine primäre Rolle spielen. In diesem Zusammenhang sind die PD-1/PD-L1-Immunkontrollpunkte für die Förderung der Homöostase des Immunsystems von entscheidender Bedeutung. Tatsächlich sind sie an der Selbsttoleranz beteiligt und bestehen aus einer Reihe von Liganden-Rezeptor-Wechselwirkungen, die an der Koordinierung einer wirksamen Immunantwort beteiligt sind und gleichzeitig Kollateralschäden an Organen und Geweben begrenzen. Der Beitrag unserer Forschungsgruppe zur Untersuchung des Signalwegs PD-1/PD-L1 im Zusammenhang mit Atemwegserkrankungen war relevant, da wir beobachteten, dass dieser Signalweg nicht nur bei Lungenkrebs, sondern auch bei chronischen Lungenerkrankungen wie COPD verändert ist. Obwohl derzeit die Rolle von Umweltschadstoffen, mitochondrialer Dysfunktion und der PD-1/PD-L1-Achse bei der Pathogenese vieler Atemwegserkrankungen bekannt ist, ist es sinnvoll, die zugrunde liegenden molekularen Zusammenhänge und die Mechanismen, durch die Schadstoffe die Mitochondrien beeinflussen könnten, weiter zu klären Integrität und Immun-Checkpoints.