Загрязнители окружающей среды при ХОБЛ и раке легких

Эпидемиологические исследования описывают статистически значимую корреляцию между уровнем госпитализации и воздействием загрязнителей окружающей среды, таких как атмосферные частицы (PM10 и PM2,5). Вредность для здоровья человека зависит как от химического состава, так и от размера частиц. Хроническое воздействие твердых частиц способствует риску развития респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний, а также может увеличить риск рака легких. Фактически, твердые частицы повсеместно признаны канцерогенами класса 1. Мелкие частицы вредны для здоровья человека из-за способности переносить в легкие другие загрязнители, такие как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Примечательно, что ПАУ вызывают повреждение легких из-за своей способности вызывать высвобождение медиаторов воспаления и окислительный стресс. Эти события приводят к ремоделированию и разрушению альвеолярной паренхимы, что приводит как к возникновению, так и к прогрессированию респираторных заболеваний, таких как астма, ХОБЛ, фиброз легких и рак легких. Таким образом, участие загрязнителей окружающей среды в предрасположенности и обострении заболеваний легких, в развитии респираторных инфекций и в процессе канцерогенеза очевидно. Более того, кроме того, окислительный стресс, связанный с загрязнителями окружающей среды, может вызвать повреждение ДНК. Недавно были идентифицированы нетрадиционные структуры ДНК, известные как G-квадруплекс (G4), которые особенно чувствительны к окислительному стрессу. Фактически известно, что богатые гуанином последовательности ДНК более реакционноспособны с гидроксильными радикалами, чем остатки гуанина, разбросанные по геному, и что образование окислительного повреждения (8-oxo-dg) на уровне G4 снижает его термическую стабильность. Учитывая роль G4 в физиологических и патологических процессах и их присутствие в митохондриальной ДНК, теломерах и протопромоторах онкогенов, интересно исследовать потенциальное участие в клеточных механизмах ответа на окислительный стресс, связанный с загрязнителями. Известно, что окислительный стресс, вызванный загрязнителями, способен изменять целостность митохондрий, что приводит к митохондриальной дисфункции. Недавние данные указывают на то, что врожденный иммунитет, апоптоз и метаболизм в значительной степени регулируются активностью митохондрий. В свою очередь, на нормальную активность митохондрий могут влиять воспалительные процессы, инфекции, курение табака и «воздействия окружающей среды», и они могут реагировать на такие стимулы посредством структурных изменений и экспрессии белков, приводящих к дисфункции. Участие митохондрий в регуляции врожденного и адаптивного иммунного ответа подтверждает роль поллютантов в патогенезе респираторных заболеваний. Действительно, функция и целостность митохондрий имеют решающее значение как для эффекторной стадии, так и для стадии памяти дифференцировки Т-клеток, которые играют основную роль при респираторных заболеваниях. В этом контексте иммунные контрольные точки PD-1/PD-L1 имеют важное значение для поддержания гомеостаза иммунной системы. Действительно, они принимают участие в аутотолерантности и представляют собой серию лиганд-рецепторных взаимодействий, участвующих в координации эффективного иммунного ответа, одновременно ограничивая побочное повреждение органов и тканей. Вклад нашей исследовательской группы в изучение пути PD-1/PD-L1 в контексте респираторных заболеваний был актуальным, поскольку этот путь изменяется не только при раке легких, но и при хронических заболеваниях легких, таких как ХОБЛ. В настоящее время, хотя роль загрязнителей окружающей среды, митохондриальной дисфункции и оси PD-1/PD-L1 в патогенезе многих респираторных заболеваний признана, полезно дополнительно уточнить основные молекулярные взаимосвязи и механизмы, с помощью которых загрязнители могут влиять на митохондрии. целостность и иммунные контрольные точки.