Blutzuckerkontrolle und Komplikationen bei Diabetes mellitus Typ 2 (VADT) (VADT)

Primäre Hypothese: Eine intensive Blutzuckerkontrolle reduziert die makrovaskuläre Morbidität und Mortalität im Vergleich zur Standard-Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern, bei denen eine einfache Therapie versagt hat.

Sekundäre Hypothesen: Eine intensive Blutzuckerkontrolle reduziert im Vergleich zur Standard-Glykämiekontrolle andere makrovaskuläre Morbidität und Gesamtmortalität.

Intervention: Bei der Intervention handelt es sich um eine strenge Blutzuckerkontrolle mit dem Ziel einer Normalisierung des HbA1c. Dies wird durch eine Stufentherapie erreicht, bei der alle Kategorien von Instrumenten zum Einsatz kommen, die den meisten Diabetologen zur Verfügung stehen. Zu diesen Kategorien gehören: Patientenaufklärung zur Diabeteskontrolle (z. B. Ernährung, Bewegung usw.), orale Diabetesmedikamente und Insulin. Alle einzusetzenden Medikamente sind zugelassen. Innerhalb der verschiedenen Klassen werden spezifische Agenten verwendet, um die Konsistenz über Standorte hinweg zu fördern.

Beim Vergleich handelt es sich um eine Standardkontrolle mit einem HbA1c-Wert von 8–9 %. Es kommen die gleichen Wirkstoffe zum Einsatz, allerdings in reduzierter Dosierung.

Der allgemeine Ansatz des Stufenbehandlungsprotokolls besteht darin, beide Gruppen mit denselben Wirkstoffen, jedoch in unterschiedlichen Intensitäten (Dosen) zu behandeln (unter Berücksichtigung von Unverträglichkeiten/Kontraindikationen). Die Abfolge der Schritte ist unten dargestellt.

SCHRITT 1: Entweder Metformin (fettleibig) oder Glimepirid (mager) in Kombination mit Rosiglitazon SCHRITT 2: Insulin SCHRITT 3: Erhöhen Sie die Dosen in den SCHRITTEN 1 und 2 in der Standardgruppe. Da die Intensivgruppe bereits die maximale Dosis oraler Wirkstoffe erreicht hat, wird sie das Insulin intensivieren und möglicherweise Acarbose/Miglitol hinzufügen.

SCHRITT 4: Gehen Sie für Standard wie in SCHRITT 3 für Intensiv vor; Intensivpatienten verwenden mehrere tägliche Insulininjektionen (MDI). SCHRITT 5: „Werkzeugkasten“: Verschiedene Wirkstoffe, zugeschnitten auf den einzelnen Patienten.

Primäre Ergebnisse: Zeit bis zu einem der folgenden schwerwiegenden makrovaskulären Ereignisse: Myokardinfarkt, Schlaganfall, neue oder sich verschlimmernde Herzinsuffizienz, Amputation wegen ischämischer Gangrän, invasiver Eingriff bei Koronararterien- oder peripheren Gefäßerkrankungen, inoperable koronare Herzkrankheit oder kardiovaskulärer Tod.

Sekundäre Ergebnisse: Angina pectoris, transitorische ischämische Attacke, Claudicatio intermittens, kritische Extremitätenischämie und Gesamtmortalität.

Zusammenfassung der Studie: Ein Viertel der von der Gesundheitsbehörde des Department of Veterans Affairs (VA) behandelten Patienten leiden an Typ-2-Diabetes mellitus (DM). Die Pflegekosten für die Behandlung von Patienten mit Typ-2-DM sind extrem hoch, sowohl hinsichtlich der Behandlungskosten für die Stoffwechselstörung als auch für die Versorgung von Endorgankomplikationen. Obwohl die Patienten zunächst auf eine Diät und eine orale Behandlung ansprechen, benötigen die meisten schließlich Insulin, um ihren Glukosespiegel nahezu zu normalisieren, da die Krankheit durch einen fortschreitenden Verlust der Insulinsekretionskapazität gekennzeichnet ist.

Nach mehreren klinischen Studien sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes besteht hinreichende Sicherheit, dass etwa die Hälfte der Inzidenz und Progressionsrate von Indikatoren für mikrovaskuläre Komplikationen (Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie) durch Erreichen und Aufrechterhalten verhindert oder verzögert werden kann nahezu Normalisierung des glykämischen Spiegels. Folglich gibt es in den jüngsten Leitlinien einen einheitlichen Trend, eine nahezu Normalisierung der glykämischen Werte sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-DM zu empfehlen. Beachten Sie jedoch, dass die klinischen Folgen einer mikrovaskulären Verschlechterung nicht nur vom Blutzuckerspiegel, sondern auch von der Dauer der Erkrankung abhängen. Da der Diabetes Typ 1 typischerweise früh auftritt, bleibt ausreichend Zeit für die Entwicklung klinischer mikrovaskulärer Komplikationen, und die Prävention dieser Komplikationen ist ein Behandlungsziel bei Typ-1-Diabetikern. Im Gegensatz dazu ist die Prävalenz harter klinischer Endpunkte, die auf eine Mikroangiopathie hinweisen, wie Nierenversagen oder Blindheit, bei Patienten, bei denen die Krankheit nach dem 5. Lebensjahrzehnt diagnostiziert wird, dem höchsten Prävalenzalter für Patienten mit Typ-2-DM in diesem Land, sehr gering . Darüber hinaus können mikrovaskuläre Komplikationen durch die bekannten Vorteile der Blutdruck- und Lipidkontrolle sowie durch therapeutische Interventionen (Photokoagulation, Kataraktextraktion) minimiert werden. Da die Kosten und der Aufwand, die erforderlich sind, um einen nahezu normalen Blutzuckerspiegel zu erreichen, sehr hoch sind, besteht die Notwendigkeit, das Kosten-Nutzen-Verhältnis dieser Ausgaben für die Bevölkerung zu ermitteln, die an Typ-2-Diabetes leidet, d. h. für Patienten im 6. bis 8. Lebensjahrzehnt Leben.

Im Gegensatz zum späten und relativ seltenen Auftreten klinischer Endpunkte der Mikroangiopathie sind makrovaskuläre Komplikationen (d. h. koronare Herzkrankheit und periphere Gefäßerkrankung) für den überwiegenden Teil der Mortalität, Morbidität und Behandlungskosten in der amerikanischen Bevölkerung von Typ-2-Diabetikern verantwortlich , umso mehr bei der älteren VA-Diabetikerpopulation. In der kürzlich abgeschlossenen United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) zu Typ-2-Diabetes war die makrovaskuläre Mortalität 70-mal höher als die mikrovaskuläre Mortalität. Interventionsstudien zur Bestimmung der Wirkung einer strengen Blutzuckerkontrolle auf diese makrovaskulären Ereignisse sind nicht schlüssig und widersprüchlich. Die intensive Behandlung neu diagnostizierter Patienten hat keinen positiven Effekt einer strengen Kontrolle auf kardiovaskuläre Komplikationen gezeigt. Die wenigen Studien, die in späteren Stadien der Krankheit durchgeführt wurden (d. h. bei Patienten, die eine Insulinbehandlung allein oder in Kombination mit oralen Wirkstoffen benötigten), waren widersprüchlich und unbestimmt.

Die Entscheidung über die Intensität der Behandlung wird durch aktuelle Empfehlungen zur Abschwächung der Blutzuckerkontrollziele weiter erschwert, insbesondere wenn die Verwendung von Insulin erforderlich ist, sowohl bei Patienten mit den häufigen Komorbiditäten Übergewicht oder vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen als auch bei Patienten in späteren Lebensjahrzehnten. Diese Bedenken basieren auf Befürchtungen, dass eine intensive Insulinbehandlung mit Gewichtszunahme, erhöhten kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypertriglyceridämie, Dyslipidämie, Hyperinsulinämie und Insulinresistenz) und den Nebenwirkungen wiederkehrender hypoglykämischer Ereignisse verbunden sein könnte. Das vorherrschende Niveau der Blutzuckerkontrolle bei mit Insulin behandelten Typ-2-Diabetikern ist relativ schlecht, was wahrscheinlich auf eine Kombination aus praktischen Schwierigkeiten und der Unsicherheit darüber zurückzuführen ist, was die sicheren und wirksamen Blutzuckerziele sind. Derzeit wird keine Langzeitstudie mit der Hochrisikopopulation durchgeführt, die für die Patientenpopulation in VA typisch ist. Bevor das Department of Veterans Affairs beträchtliche Ressourcen für eine weit verbreitete Intervention (ein Viertel der Patienten) aufwendet, die möglicherweise von geringem Wert oder sogar kontraproduktiv ist, wird ein Versuch zur Bestimmung des Werts der Intervention angeordnet. Es wird erwartet, dass CSP #465 die wissenschaftlichen Daten liefern wird, auf die die VA die klinische Behandlung von Typ-II-Diabetes stützen kann.

CSP #465 ist eine prospektive, zweiarmige, randomisierte kontrollierte Studie, um festzustellen, ob die durch Intensivierung der Behandlung erreichte Blutzuckerkontrolle wirksam ist, um klinische makrovaskuläre Komplikationen bei Patienten mit Typ-2-DM zu verhindern, die nicht mehr auf orale Wirkstoffe allein ansprechen. Die Studie umfasst einen zweijährigen Sammelzeitraum und eine fünfjährige Nachbeobachtungszeit (insgesamt sieben Jahre) mit 1700 Patienten in 20 Zentren. Wir haben die Studie durchgeführt, um eine Reduzierung der primären Ereignisrate um 25 % festzustellen. Weitere Studienziele bestehen darin, festzustellen, ob die mit einer intensiven Intervention verbundenen Kosten, Beschwerden und Nebenwirkungen im Hinblick auf ihren klinischen Nutzen gerechtfertigt sind, wobei sowohl makrovaskuläre als auch mikrovaskuläre Komplikationen berücksichtigt werden.

Hauptmanuskript:Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N et al., VADT-Ermittler: Glucose Control and Complications in the VA Diabetes Trial (VADT). N Eng J of Med 360:129-139, 2009.