Intrapleurales Minocyclin nach einfacher Aspiration zur Prävention eines primären Spontanpneumothorax

Hintergrund:

Primärer Spontanpneumothorax tritt am häufigsten bei jungen, großen, schlanken Männern auf (1, 2). Die geschätzte Rezidivrate liegt bei 23–50 % nach der ersten Episode (3). Die optimale Behandlung von Patienten mit einer ersten Episode eines primären Spontanpneumothorax bleibt unbekannt. In den kürzlich veröffentlichten Leitlinien der British Thoracic Society (BTS) (4) wird die einfache Aspiration als First-Line-Behandlung für alle interventionsbedürftigen primären Pneumothoraces empfohlen. Die 1-Jahres-Rezidivrate dieses Verfahrens lag jedoch bei 26-30 % (5), was es als Behandlungsstandard ungeeignet macht.

Die intrapleurale Instillation eines chemischen Reizstoffs (chemische Pleurodese) ist ein wirksames Mittel, um die Dauer von Luftlecks zu verkürzen und die Raten rezidivierender Spontanpneumothoraxe bei chirurgischen und nicht-chirurgischen Patienten zu reduzieren (6, 7). Lightet al. hat gezeigt, dass intrapleurales Tetracyclin die Rate ipsilateraler Rezidive bei Patienten mit Spontanpneumothorax wirksam reduziert (7). Die kürzlich veröffentlichten Leitlinien empfehlen jedoch, dass eine chemische Pleurodese nur dann versucht werden sollte, wenn der Patient entweder nicht bereit oder nicht in der Lage ist, sich einer Operation zu unterziehen, da die Rezidivraten von Pneumothoraces nach einem chirurgischen Eingriff entweder durch Thorakotomie oder VATS, mit oder ohne chirurgische Pleurodese, weitaus geringer sind als nach chemischer Pleurodese (4, 8). Infolgedessen wurde die chemische Pleurodese beim primären Spontanpneumothorax selten eingesetzt, und die Wirkung einer zusätzlichen chemischen Pleurodese nach einfacher Aspiration zur Verhinderung des Wiederauftretens von Pneumothoraces wurde nie untersucht.

Tetracyclin, das am häufigsten verwendete Reizmittel, ist nicht mehr erhältlich. Minocyclin, ein Derivat von Tetracyclin, ist bei der Induktion von Pleurafibrose bei Kaninchen genauso wirksam wie Tetracyclin (9). In früheren Studien haben wir gezeigt, dass die zusätzliche Minocyclin-Pleurodese ein sicheres und bequemes Verfahren ist, das mit geringeren Raten längerer Luftlecks und ipsilateraler Rezidive nach thorakoskopischer Behandlung eines primären Spontanpneumothorax einhergeht (10, 11).

In der vorliegenden Studie wird Patienten mit der ersten Episode eines primären Spontanpneumothorax nach einfacher Aspiration zufällig eine zusätzliche Minocyclin-Pleurodese verabreicht, um zu testen, ob sie die Rezidivrate reduzieren kann. Diese Studie entspricht dem Protokoll, den GCP und den geltenden Anforderungen der Institutional Review Boards (IRB) der NTUH und des Far Eastern Memorial Hospital.

Patienten und Methoden:

Studiendesign Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie zur Bewertung, ob eine zusätzliche Minocyclin-Pleurodese nach einfacher Aspiration das Wiederauftreten eines primären Spontanpneumothorax wirksam verhindern kann.

Primäres Ziel Der primäre Endpunkt ist der Vergleich der ipsilateralen Rezidivraten zwischen der Minocyclin- und der Beobachtungsgruppe nach einfacher Aspiration des Pneumothorax.

Sekundäre Ziele

1. Sicherheitsprofil der Minocyclin-Pleurodese
2. Frühe Ergebnisse, einschließlich sofortiger Erfolgsraten, einwöchiger Erfolgsraten, Komplikationsraten, Krankenhausaufenthaltsraten, Dauer des Krankenhausaufenthalts und Ausmaß der Brustschmerzen.
3. Langzeitwirkungen der Minocyclin-Pleurodese, einschließlich Grad der verbleibenden Brustschmerzen und Lungenfunktionstest.

Zulassungskriterien

Die Patienten müssen ALLE Einschlusskriterien für die Teilnahme an dieser Studie erfüllen:

1. Männlich oder weiblich.
2. Alter zwischen 15 und 40 Jahren.
3. Erste Episode eines Spontanpneumothorax.
4. Symptomatisch (Dyspnoe oder Brustschmerzen) oder der Luftrand ist > 2 cm bei CXR, was eine einfache Aspiration erfordert
5. Vollständige oder nahezu vollständige und anhaltende Lungenexpansion unmittelbar nach manueller Aspiration

6. Anforderungen an die Organfunktion:

   1. Angemessene hämatologische Funktion (Hb > 10 g/dl, ANC > 1,5 x 109/L, Thrombozyten > 100 x 109/L)
   2. Normale Nieren- und Leberfunktion: Serumkreatinin < 1 x ULN, SGPT und SGOT < 2,5 x ULN, alkalische Phosphatase < 5 x ULN
7. Schriftliche Einverständniserklärung

Die Ausschlusskriterien sind:

1. Mit zugrunde liegender Lungenerkrankung (Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Bronchiektasen usw.)
2. Bei Hämatothorax oder Spannungspneumothorax, der eine Thoraxdrainage oder -operation erfordert
3. Eine Geschichte des früheren Pneumothorax
4. Eine Vorgeschichte früherer ipsilateraler Thoraxoperationen
5. Allergie gegen Tetracyclin oder Minocyclin
6. Schwangere oder stillende Patienten.

7. Andere schwerwiegende Begleiterkrankungen oder Beschwerden:

   1. Herzinsuffizienz oder instabile Angina pectoris.
   2. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 1 Jahr vor Studieneintritt.
   3. Unkontrollierter Bluthochdruck oder Arrhythmie.
   4. Vorgeschichte signifikanter neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Demenz oder Krampfanfällen.
   5. Aktive Infektion, die eine i.v. Antibiotika. Probanden, die nicht bereit sind, sich einer Randomisierung, Behandlung oder Nachsorgeverfahren zu unterziehen, werden aus der Studie ausgeschlossen. Die Probanden können auch jederzeit freiwillig aus der Studie ausscheiden.

Randomisierung:

Die Patienten werden in jedem Zentrum mit separaten Zufallszahlenlisten in eine der beiden Behandlungsgruppen randomisiert, wobei eine computergenerierte Tabelle verwendet wird, die numerisch der Behandlungsgruppe entspricht. Die Randomisierungscodes der Studienbehandlungen werden bis zum Ende der Studie beibehalten und von Prüfärzten, die das Randomisierungsverfahren nicht kennen, gebrochen.

Manuelle Aspiration Die manuelle Aspiration wird wie folgt durchgeführt: Die Patienten saßen in Halbrückenlage. Nach Hautdesinfektion und Feldvorbereitung wird nach örtlicher Betäubung mit 2% Lidocain ein kleinkalibriger Pigtail-Katheter (6-10 French) in den zweiten Interkostalraum, an der Mittelklavikularlinie, eingeführt. Nach Eintritt des Katheters in den Pleuraraum wird der Katheter mit sterilem Klebeband auf der Haut fixiert und über ein Dreiwegeventil mit einer 50-ml-Spritze verbunden. Luft wird manuell angesaugt, bis ein Widerstand zu spüren war und keine Luft mehr angesaugt wurde. Anschließend wird mit angelegtem Katheter eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt.

Minocyclin-Pleurodese In der Minocyclin-Gruppe werden 30 ml 1%iges Lidocainhydrochlorid (300 mg), gefolgt von einer Lösung aus 30 ml normaler Kochsalzlösung mit 300 mg Minocyclin (Mirosin®, Taiwan Panbiotic Laboratories, Kaohsiung, Taiwan) in die Pleura instilliert Kavität durch den Pig-Tail-Katheter oder die Thoraxdrainage. In der Beobachtungsgruppe wird nichts verabreicht. Die Verabreichung anderer chemischer Mittel zur Pleurodese ist während des Studienzeitraums verboten. Intramuskuläres Meperidinhydrochlorid (Demerol®, 50 mg/Ampulle) wird je nach Wunsch des Patienten alle 4 bis 6 Stunden verabreicht, wenn die Schmerzen unerträglich wurden, durch orale Analgetika nicht gelindert werden konnten und die visuelle Analogskala größer als 7 war. Röntgenaufnahme des Brustkorbs wird durchgeführt unmittelbar postoperativ oder am nächsten Morgen durchgeführt werden. VAS wird sofort 6 Stunden später nach der Minocyclin-Verabreichung bewertet.

Studienendpunkte:

Der primäre Endpunkt ist die ipsilaterale Rezidivrate nach dem Eingriff. Sekundäre Endpunkte sind Sicherheit, frühe Ergebnisse und Langzeitwirkungen der Minocyclin-Pleurodese.

Sofortige Erfolgsraten: definiert als vollständige oder nahezu vollständige und anhaltende Lungenexpansion unmittelbar nach manueller Aspiration. Sofortiger Erfolg der Thoraxdrainage ist definiert als vollständige Lungenexpansion, keine Luftleckage und Entfernung der Thoraxdrainage innerhalb von 24 Stunden nach Platzierung des Katheters.

Die Erfolgsraten von einer Woche sind definiert als vollständige und anhaltende Lungenexpansion eine Woche nach dem ersten Aspirations- oder Sondeneinführungsversuch.

Einjähriger Erfolg: Kein rezidivierender Pneumothorax während einer einjährigen Nachbeobachtungszeit. .

Sicherheitsbewertungen:

Sicherheitsbewertungen bestehen aus der Überwachung und Aufzeichnung aller Toxizitäten, unerwünschten Ereignisse, Sicherheitslaboruntersuchungen, Vitalfunktionen und körperlichen Untersuchungen. Die nicht gemeldeten unerwünschten Ereignisse werden als leicht, mittelschwer, schwer und lebensbedrohlich eingestuft. Unerwünschte Ereignisse werden tabelliert und die Inzidenzraten werden berechnet.

Schätzung der Stichprobengröße:

Eine Stichprobengröße von 300 Patienten (150 in jeder Gruppe) wird benötigt, um eine klinische Signifikanz zu erreichen (am 0,05 Level mit einer Power von 0,9), wenn Minocyclin die Rezidivrate von 30 % auf 15 % reduziert und die Drop-out-Rate 10 % beträgt. Eine geplante Zwischenanalyse wird nach Aufnahme von 150 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten durchgeführt. Die statistische Analyse wird eher auf der Grundlage der Behandlungsabsicht als auf der Grundlage der tatsächlichen Behandlung durchgeführt.

Nachsorge Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus werden die Patienten nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten und 6 Monaten in den Ambulanzen nachbeobachtet, wo eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt wird. Nachsorgeuntersuchungen werden dann alle 6 Monate von einer diplomierten Krankenschwester durchgeführt, die für die Gruppeneinteilung per Telefongespräch verblindet ist, gemäß einem Standardfragebogen, der beinhaltet, wenn der Patient zur Arbeit oder zur Schule zurückkehrt, ob ein Rezidiv aufgetreten ist, wann es passiert ist, und wie es behandelt wird. Verbleibende postoperative Brustschmerzen werden anhand einer Schmerzskala von 0 bis 5 bewertet, wobei 0 schmerzfrei ist; 1 ist gelegentliches Unbehagen; 2 ist die gelegentliche Einnahme von Analgetika; 3 verwendet Nicht-Opiat-Analgetika; 4 ist regelmäßiger Schmerz bei der Einnahme von Opiaten; 5 ist schwerer und hartnäckiger Schmerz. Alle Patienten werden mindestens 12 Monate lang nachbeobachtet. Patienten können in die Klinik zurückkehren oder die Notaufnahme aufsuchen, wenn sie Schmerzen in der Brust, Dyspnoe oder Anzeichen für das Wiederauftreten eines Pneumothorax haben.

Lungenfunktionsanalyse Lungenfunktionstests werden bei Patienten durchgeführt, die mindestens 6 Monate nach der Operation einen ambulanten Termin im Krankenhaus wahrnehmen können. Forcierte Vitalkapazität (FVC) und forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1.0) wird unter Verwendung eines Spirometers von Microspiro HI-298 (Chest Corporation, Tokio, Japan) bei sitzenden Patienten gemessen. Es werden mindestens drei akzeptable forcierte Ausatmungsmanöver durchgeführt und das beste wird zur Analyse ausgewählt.

Datensammlung und statistische Analyse Die klinischen Daten, Dauer der Thoraxdrainage, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Komplikationen, angeforderte Dosen von Meperidin und Daten von VAS werden gesammelt. Kontinuierliche Variablen wie Alter oder Gewicht werden als Mittelwert + Standardabweichung ausgedrückt und mit dem Zwei-Stichproben-t-Test analysiert. Kategoriale Variablen wie Geschlecht oder Raucherstatus werden nach Häufigkeit (%) dargestellt und mit dem exakten Fisher-Test analysiert. Die Intensität der postoperativen Schmerzen, gemessen durch VAS (von 0 bis 10), wurde als Mittelwert (95-Prozent-Konfidenzintervall) zusammengefasst und mit dem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen. Die Werte der verbleibenden Brustschmerzen werden mit dem Wilcoxon-Rangsummentest analysiert. Die Rezidivfreiheit wird mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert und mit dem Log-Rank-Test verglichen.

Referenz:

1. Gobbel WG Jr., Rhea WG, Nelson IA, Daniel RA Jr. Spontaner Pneumothorax. J Thorac Cardiovasc Surg 1963;46:331-345.
2. Lichter J, Gwynne JF. Spontaner Pneumothorax bei jungen Probanden. Thorax 1971;25:409-417.
3. Licht RW. Management des Spontanpneumothorax. Am Rev Respir Dis 1993;148:245-258.
4. Henry M., Arnold T., Harvey J.; Pleural Diseases Group, Standards of Care Committee, British Thoracic Society. BTS-Richtlinien für das Management von Spontanpneumothorax. Thorax 2003;58(Ergänzung 2):39-52.
5. Noppen M, AJRCCM, 2003
6. Hatta T, Tsubota N, Yoshimura M, Yanagawa M. Intrapleurales Minocyclin zur postoperativen Luftleckage und Kontrolle von malignem Pleuraerguss. Kyobu Geka 1990;43:283-286.
7. Light RW, O'Hara VS, Moritz TE, McElhinney AJ, Butz R, Haakenson CM, Read RC, Sassoon CS, Eastridge CE, Berger R, et al. Intrapleurales Tetracyclin zur Prävention rezidivierender Spontanpneumothorax. JAMA 1990;264:2224-2230.
8. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ, Klein J, Luketich JD, Panacek EA, Sahn SA; AACP Pneumothorax Consensus Group. Management von Spontanpneumothorax: eine Delphi-Konsenserklärung des American College of Chest Physicians. Chest 2001;119:590-602.
9. Light RW, Wang NS, Sassoon CSH, Gruer SE, Vargas FS. Vergleich der Wirksamkeit von Tetracyclin und Minocyclin als Pleurasklerosierungsmittel bei Kaninchen. Chest 1994;106:577-582.
10. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Tsai PR, Chen RJ, Lee JM, Lee YC: Auswirkungen einer zusätzlichen Minocyclin-Pleurodese nach thorakoskopischen Eingriffen bei primärem Spontanpneumothorax. Brust 2004;125:50-55.
11. Chen JS, Hsu HH, Chen RJ, Kuo SW, Huang PM, Tsai PR, Lee JM, Lee YC: Zusätzliche Minocyclin-Pleurodese nach thorakoskopischer Operation bei primärem Spontanpneumothorax. Am J. Respir Crit Care Med 2006;173: 548-554.