Die Auswirkungen der Medikamente gegen Übelkeit Droperidol und Ondansetron auf die Art und Weise, wie sich das Herz zwischen den Schlägen erholt

1. Zweck: detaillierte Untersuchung der Wirkung von Droperidol und Ondansetron auf Tp-e (ein EKG-Maß für die Streuung der Repolarisation); mit maximaler statistischer Aussagekraft nach einem Unterschied in diesem Parameter vor und nach der Exposition gegenüber diesem weit verbreiteten Anästhetikum zu suchen. Es sollte die Art einer Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Propofol und den mittleren QTc- und Tp-e-Intervallen untersucht werden.
2. Hypothesen: 1. H0: mittlerer präoperativer Tp-e = mittlerer intraoperativer Tp-e innerhalb jeder Gruppe vs. H1: mittlerer präoperativer Tp-e ≠ mittlerer intraoperativer Tp-e innerhalb jeder Gruppe. 2. H0: mittlere intraoperative Tp-e Gruppe 1 = mittlere intraoperative Tp-e Gruppe 2 = mittlere intraoperative Tp-e Gruppe 3 vs. H1: mittlerer intraoperativer Tp-e Gruppe 1 ≠ mittlerer intraoperativer Tp-e Gruppe 2 ≠ mittlerer intraoperativer Tp-e Gruppe 3.

3. Begründung: Droperidol und Ondansetron sind Antiemetika. Es wurde lange angenommen, dass eine Verlängerung der Repolarisation, wie auch immer sie verursacht wird, zu einer seltenen bösartigen ventrikulären Tachyarrhythmie namens Torsades de pointes (TdP) prädisponiert. Das klassische Modell für diese Hypothese ist eine Gruppe erblicher Erkrankungen, die zusammen als Long-QT-Syndrom bekannt sind. Obwohl selten, tritt diese Erkrankung meist im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter auf und führt zu Synkopen, abgebrochenem Herzstillstand oder plötzlichem Tod als Folge von TdP-Episoden. Die genetische Mutation beeinflusst die Struktur und Funktion myokardialer Kaliumkanäle, die an der Repolarisationsdynamik beteiligt sind. Einige Anästhetika blockieren einige dieser Kaliumkanäle, wodurch die Repolarisation verlängert wird und ein erworbenes langes QT-Syndrom entsteht.

   Eine Verlängerung des QT-Intervalls ist per se mit TdP verbunden, ist aber nicht die Ursache dafür. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Übertreibung eines physiologischen Phänomens namens Dispersion of Repolarization (TDR) das richtige Umfeld und den Auslöser für TdP bietet. Der normale TDR spiegelt die Art und Weise wider, wie verschiedene Schichten der Myokardwand unterschiedlich schnell repolarisieren – die Außenseite am schnellsten, dann die Innenseite und schließlich die Mitte. Die physiologische TDR bestimmt auch die Morphologie der T-Welle im Oberflächen-EKG. Das Intervall zwischen dem Höhepunkt und dem Ende der T-Welle ist ein Maß für die TDR.

   Damit verfügen wir nun über ein neues Instrument zur Risikobewertung eines Medikaments, das das QT-Intervall verlängert. Es häufen sich Hinweise darauf, dass das TdP-Risiko nicht erhöht ist, wenn die TDR nicht erhöht wird, selbst wenn das QT-Intervall verlängert wird. Umgekehrt erhöht sich bei überhöhtem TDR das TdP-Risiko, selbst wenn das absolute QT-Intervall innerhalb normaler Grenzen liegt.

   Whyte und Kollegen zeigten, dass Propofol die TDR nicht erhöht, was darauf hindeutet, dass das TdP-Risiko mit diesem Wirkstoff nicht erhöht ist. In dieser Studie wurde nur eine Dosis am äußersten unteren Ende des Bereichs für die chirurgische Anästhesie untersucht und hatte nur eine Wirksamkeit von 80 %. Ziel dieser Studie ist es, diese Schwächen anzugehen und den Zusammenhang zwischen Propofol und TDR eingehender zu untersuchen, mit dem Ziel, evidenzbasierte Empfehlungen für die Anwendung bei Patienten mit oder bei Patienten mit einem langen QT-Syndrom oder einem Risiko dafür abzugeben, wo es derzeit keine gibt .

4. Ziele: a) Bestimmung, ob es einen signifikanten Unterschied zwischen dem mittleren QTc-Intervall vor und nach der Induktion und dem mittleren Tp-e-Intervall für jede Zielkonzentration von Propofol an der Wirkstelle gibt. b) um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Propofol-Dosis und den mittleren QTc- und Tp-e-Intervallen besteht. Das primäre Ergebnis der Studie wird das Vorhandensein oder Fehlen von Unterschieden im Tp-e innerhalb und zwischen Gruppen von Kindern sein, denen durch Randomisierung Droperidol oder Ondansetron oder eine Kombination aus beiden zugewiesen wird. Für jedes Kind liegt der Endpunkt der Studie 5 Minuten nach Einleitung der Narkose.
5. Forschungsmethode: randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie innerhalb und zwischen Gruppen an 80 nicht vorbehandelten ASA I-II-Kindern im Alter zwischen 3 und 10 Jahren, die sich einem elektiven Tagesstrabismus unterziehen; Otoplastik; Ohr Nase Kehle; Zahnchirurgie. Nach Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung der Eltern und ggf. der Zustimmung des Patienten werden die aufgenommenen Patienten randomisiert einer von vier Gruppen zugeteilt, um Droperidol, Ondansetron, eine Kombination oder Kochsalzlösung zu erhalten. Die Block-Randomisierung wird mithilfe computergenerierter Zufallszahlen vorbereitet. Die Zuteilung erfolgt verdeckt in versiegelten, fortlaufend nummerierten, undurchsichtigen Umschlägen. Vor Einleitung der Anästhesie werden EKG-Elektroden an standardisierten Stellen angebracht, um ein präoperatives 12-Kanal-EKG aufzunehmen. 5 Minuten nach Einleitung der Anästhesie wird ein intraoperatives EKG mit denselben Elektrodenpositionen erstellt. Die Einbeziehung des Patienten in die Studie ist dann abgeschlossen und die Durchführung der Anästhesie wird nach Ermessen des betreuenden Anästhesisten fortgesetzt. Alle EKGs werden in zweifacher Ausfertigung mit einer Papiergeschwindigkeit von 50 mm/Sek. und ohne identifizierende Daten oder automatisierte Analyse der aufgezeichneten Spuren aufgezeichnet. Jedes EKG erhält einen dreistelligen Zufallszahlencode, um die Identifizierung gepaarter prä- und intraoperativer Kurven nach der Analyse zu ermöglichen. Der IV-Zugang erfolgt unmittelbar vor der Einleitung. Die Anästhesie wird mit Propofol eingeleitet und aufrechterhalten, das über eine Spritzenpumpe verabreicht wird. Während des gesamten Studienzeitraums werden alle Kinder routinemäßig überwacht. Um die sympathische Stimulation zu minimieren, ist eine Laryngoskopie während des Studienzeitraums nicht zulässig und die Atemwege werden entweder durch eine Gesichtsmaske oder eine Kehlkopfmaske aufrechterhalten. Alle EKG-Kurven werden unabhängig von zwei der Autoren (SS und SW) nach vorgegebenen Kriterien analysiert. Beide sind für die Studiengruppe und den Status der EKG-Aufzeichnung (prä- oder intraoperativ) blind. Keiner von beiden wird an der Rekrutierung oder Randomisierung von Patienten oder an der Durchführung der Anästhesie oder der Erfassung von EKG-Aufzeichnungen beteiligt sein, die alle von einem der anderen Prüfer durchgeführt werden.

Datenanalyse: Die QT- und Tp-e-Intervalle werden für alle vollständigen P-QRS-T-Zyklen in den Ableitungen II und V5 gemessen und gemittelt, um ein mittleres QT-Intervall und Tp-e-Intervall für diese Ableitung zu erhalten. Das QT-Intervall wird vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle gemessen, definiert als der Punkt der Rückkehr zur T-P-Grundlinie. Wenn U-Wellen vorhanden sind, wird das Ende der T-Welle als Tiefpunkt der Kurve zwischen T- und U-Welle angesehen. Das Tp-e-Intervall wird vom Höhepunkt der T-Welle bis zum Ende der T-Welle gemessen. Monophasische T-Wellen-Peaks können visuell identifiziert werden. Bei komplexeren T-Wellen-Morphologien wird der Peak gemäß den Kriterien von Emori und Antzelevitch identifiziert.

Bland-Altman-Diagramme werden verwendet, um die EKG-Daten der beiden unabhängigen Gutachter zu vergleichen. Wenn ein Unterschied zwischen Beobachtern von > 10 ms in einem RR-Intervall oder > 20 ms in einem QT- oder Tp-e-Intervall festgestellt wird, werden die noch codierten Aufzeichnungen erneut analysiert und nach Möglichkeit ein Konsens erzielt. Somit werden für jede Ableitung in jeder Kurve zwei Werte für das mittlere RR-Intervall, das mittlere QTc-Intervall und das mittlere Tp-e-Intervall, einer von jedem unabhängigen Gutachter, erhalten. Anschließend wird jedes Wertepaar gemittelt, um einen Gesamtwert zu ergeben, der dann für die weitere statistische Analyse verwendet wird. Vergleiche der prä- und intraoperativen EKG-Indizes innerhalb und zwischen Gruppen werden mithilfe einer bidirektionalen Varianzanalyse durchgeführt. Die Datenanalyse wird von AC und SDW mit Analyse-It® (Analyse-It-Software, Leeds, UK) durchgeführt.

Berechnung der Stichprobengröße: Wir haben unsere Leistungsberechnungen auf den Ergebnissen einer früheren Studie unter der Leitung von SDW basiert. Basierend auf einem mittleren (SD) Tp-e von 59,5 (8,7) ms in 55 präoperativen EKG-Kurven von gesunden Kindern wird bei einer Stichprobengröße von 9 pro Gruppe ein klinisch relevanter Unterschied von 25 ms im Tp-e zwischen den Intra-EKGs festgestellt -operative Mittelwerte der vier Gruppen mit einer Trennschärfe von >99 % und einem Signifikanzkriterium von 0,01. Um einen kleinen Puffer bei den Gruppengrößen bereitzustellen, ungeplante Ausschlüsse zu ermöglichen und die Erkennung von Interaktionen zu ermöglichen, haben wir planen, insgesamt 80 Patienten zu rekrutieren; 20 in jeder der vier Gruppen.