Genetische Untersuchung von Familien, die von der Paget-Knochenkrankheit betroffen sind (PAGET)

Hintergrund : Morbus Paget des Knochens ist eine chronische Knochenerkrankung mit spätem Beginn, normalerweise nach dem 40. Diese Krankheit wird auf einem dominanten autosomalen Erbgang mit unvollständiger Penetranz übertragen. Seit 2002 ist das erste Gen (SEQUESTOSOME 1 oder SQSTM1) bekannt, das an der Paget-Knochenkrankheit beteiligt ist. Tatsächlich wurden 14 Mutationen dieses Gens in den Exons 7 und 8 bei familiären Formen der Krankheit sowie bei sporadischen Formen berichtet. Obwohl die Größe der in der Literatur untersuchten Proben eher klein ist, um Phänotyp-Genotyp-Korrelationen herzustellen, scheint es, dass das Vorhandensein dieser Mutationen mit einem früheren Ausbruch der Krankheit und einer ausgedehnteren Krankheit verbunden ist. Das Vorhandensein dieser Mutationen scheint jedoch nicht ausreichend zu sein, um die gesamte Entwicklung der Krankheit zu erklären, aber funktionelle Analysen können helfen, die wirklichen Auswirkungen dieser Mutationen zu verstehen. Die Verbindung zwischen der Genetik und der Beobachtung von PARANYXOVIRAL-Einschlüssen im Nukleus von Osteoklasten ist nicht wirklich nachgewiesen. Die Hypothese einer Wechselwirkung zwischen Gen und Umwelt mag für mehrere Autoren plausibel sein.

Die Ergebnisse einer Studie an 94 sporadischen französischen Patienten mit Morbus Paget des Knochens führten zur Identifizierung von zwei neuen Mutationen des SQSTM1-Gens und zeigten das Vorhandensein doppelter SQSTM1-Mutationen. Diese Studie stellte Phänotyp-Genotyp-Korrelationen fest, betroffene Personen, die eine Mutation tragen, haben ein jüngeres Alter bei der Diagnose und eine polyostotische Beteiligung. Diese Phänotyp-Genotyp-Korrelation ist ein wichtiges Element, das dazu beitragen kann, die für Komplikationen gefährdeten Verwandten anzusprechen, die von einer früheren Behandlung profitieren können, um das Auftreten von Komplikationen zu verhindern.

Primäres Ziel: Rekrutierung von 15 Patienten, die von der Morbus Paget des Knochens mit familiärer Form betroffen sind, und ihrer gesunden oder betroffenen Verwandten bis zum zweiten Verwandtschaftsgrad (insgesamt etwa 100 Personen) für eine genetische Studie über die Morbus Paget des Knochens mit : DNA-Sammlung, Blutpunktion zur RNA-Sammlung, Serumsammlung und Urinsammlung zur Untersuchung der Parameter des Knochenumbaus. DNA-Proben werden verwendet, um in Zusammenarbeit mit dem Forschungszentrum des Universitätsklinikums LAVAL, Quebec, Kanada, nach Mutationen zu suchen, die an der Paget-Knochenkrankheit beteiligt sind.

Ein- und Ausschlusskriterien sind an anderer Stelle beschrieben.

Beschreibung des Protokolls:

- Identifizierung der betroffenen Patienten (15 Indexfälle). Einschlussbesuch für den Indexfall: Informationen zum Projekt und Unterzeichnung der Einwilligung, Validierung der Einschlusskriterien für den Indexfall, klinische Untersuchung, Antworten auf den Fragebogen. Ausführlicher Familienstammbaum und Angaben zum Indexfall für die Verwandten bis zum zweiten Verwandtschaftsgrad für die Teilnahme an der vorliegenden Studie. Blutpunktion und Urinabnahme, bildgebende Verfahren sind in den nächsten drei Monaten nur erforderlich, wenn dies noch nicht geschehen ist.

Einschlussbesuch für den Angehörigen, gesund oder von Morbus Paget betroffen: Informationen zum Projekt und Unterzeichnung der Einwilligung, Validierung der Einschlusskriterien, klinische Untersuchung und Beantwortung des Fragebogens, Blut- und Urinabnahme. Eine Bildgebung ist nur bei gesunden Angehörigen mit Knochenszintigrafie in den nächsten drei Monaten oder Schädel- und Beckenröntgen erforderlich. Bei den betroffenen Angehörigen sind bildgebende Untersuchungen nur dann erforderlich, wenn dies noch nicht geschehen ist.

Am Patienten für die Studie durchgeführte Untersuchungen:

Jede Person, gesund oder betroffen von der Paget-Knochenkrankheit, die in diese Studie aufgenommen wurde, muss sich biologischen Tests (alkalische Phosphatasen, Kreatinin und Gamma-GT) und bildgebenden Tests unterziehen, falls dies nicht in den letzten 10 Jahren durchgeführt wurde (Knochenszintigraphie und / oder Röntgenaufnahmen des Schädel und Becken). Es wird eine Blutpunktion durchgeführt, um DNA-, RNA- und Serumproben zu entnehmen, und es werden Urinproben entnommen.

Vorteile und Risiken:

Vorteile: Die Durchführung von biologischen und bildgebenden Untersuchungen zur Suche nach asymptomatischen Knochenläsionen der Paget-Krankheit kann dazu führen, zufällig Knochenläsionen verschiedener Ätiologien zu identifizieren, deren Behandlung und Nachsorge für die Angehörigen von Vorteil sein können, aber die Art des Nutzens ist es nicht sicher. Die Identifizierung einer SQSTM1-Mutation bei einem Verwandten kann zu einer früheren Behandlung führen, die das Auftreten von Komplikationen verhindern kann. Tatsächlich gibt es eine wirksame medizinische Behandlung für die Paget-Knochenkrankheit (Bisphosphonate). Weder für den Indexfall noch für die betroffenen Angehörigen entsteht ein Vorteil.

Bekannte Risiken: Schmerzen durch venöse Blutpunktion und Bestrahlung mit Knochenszintigrafie und/oder Röntgenaufnahmen.

Anzahl der Patienten: 15 Patienten, die von Morbus Paget des Knochens betroffen sind, und ihre Verwandten ersten oder zweiten Verwandtschaftsgrads, insgesamt etwa 100 Personen. Diese Zahl basiert auf der Durchführbarkeit der Rekrutierung und auf der Tatsache, dass diese Familien für die Analyse mit Familien aus Quebec gepoolt werden können und es ermöglichen, die Fähigkeit zum Nachweis neuer Mutationen, neuer Haplotypen und/oder neuer Gene durch Kopplungsanalyse zu erhöhen.

Hauptziel: Neue Mutationen oder neue Haplotypen bereits identifizierter Mutationen, neue Mutationen neuer Gene der Krankheit.

Erwartete Ergebnisse :

• Je nach Häufigkeit der SQSTM1-Mutationen bei familiären Formen der Erkrankung kann in 1/3 der Familien, also etwa 5 Familien, eine Mutation in diesem Gen identifiziert werden. In diesen Familien kann die Haplotypstudie zwei Haupthaplotypen zeigen, die die P392L-Mutation enthalten. Dieses Familienmaterial mit identifizierter Mutation kann nützlich sein, um nach Phänotyp-Genotyp-Korrelation und nach Modifikatorfaktoren (genetisch, epigenetisch, umweltbedingt) zu suchen.
• In den 10 anderen Familien werden keine SQSTM1-Mutationen erwartet. Diese Familien können zu Familien mit dem genetischen Hintergrund (Französisch-Kanadisch) zusammengefasst werden, die es ermöglichen können, eine ausreichende Stärke zu erreichen, um durch Kopplungsanalyse neue Regionen des Genoms zu erkennen, die ein anderes Gen der Paget-Knochenkrankheit enthalten können.