Hyperthermische intraoperative intraperitoneale Chemotherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom – eine Machbarkeitsstudie

Krankheitshintergrund:

Zwischen 1997 und 2001 betrug die Inzidenz von Eierstockkrebs in der Schweiz 15,8 pro 100'000 Frauen und liegt damit an fünfter Stelle der Krebsinzidenz bei Frauen. Fast die Hälfte der Patienten stirbt an der Krankheit, was zu einer Sterblichkeitsrate von 7,7 pro 100'000 führt. Eierstockkrebs steht zusammen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs an fünfter Stelle der krebsbedingten Todesfälle bei Frauen. Die häufigste Form des Eierstockkrebses ist der epitheliale Eierstockkrebs mit einer Inzidenz von 91,1 %. Daher bezieht sich der Begriff Ovarialkarzinom im Folgenden ausschließlich auf bösartiges epitheliales Ovarialkarzinom (78,6 % aller Ovarialkarzinome) mit Ausnahme von grenzwertigen oder gering bösartigen epithelialen Ovarialtumoren (12,5 %).

Frühstadien der Erkrankung (FIGO I - IIA) zeigen praktisch keine Symptome, daher werden 80 % der Eierstockkrebserkrankungen in späteren Stadien (FIGO IIB - IV) diagnostiziert, ein Hauptgrund für die hohe Sterblichkeit. Die Therapie besteht in allen Stadien in der operativen Entfernung von sichtbaren und resezierbaren Tumorknoten, Eierstöcken, Gebärmutter, Netz, Becken- und paraaortalen Lymphknoten, in fortgeschrittenen Stadien müssen tumorbefallene Organe oder Organteile entfernt werden (=Zytoreduktion oder Debulking). Die Überlebenszeit hängt stark von der Vollständigkeit der Zytoreduktion ab. Auf die Operation folgt eine Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel oder Carboplatin allein (außer im FIGO-Stadium IA, G1 mit niedrigem Risiko).

Die publizierten Überlebensraten nach Therapie variieren erheblich und sind hauptsächlich vom Stadium des Tumors und der verbleibenden Tumorgröße abhängig (einige Tumormassen können aufgrund der Nähe zu lebenswichtigen Organen wie großen Blutgefäßen nicht reseziert werden).

_____Stadium______Überleben nach 5 Jahren

• FIGO I........76% - 93%
• FIGO II.......60% - 74%
• FIGO III......23% - 41%
• FIGO IV.........11%

(aus J. S. Berek & N. F. Hacker, Practical Gynecologic Oncology 3ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 504.)

Selbst bei optimalem Debulking und adjuvanter Chemotherapie leiden etwa 55 % aller Patientinnen an rezidivierendem Ovarialkarzinom, das im Wesentlichen als unheilbare Krankheit gilt, da die Ansprechrate einer Zweitbehandlung 30 % beträgt und die mediane Überlebenszeit etwa 60 Wochen beträgt.

Therapiehintergrund:

Hyperthermische intraoperative intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC)

Sofern der Tumor nicht bereits metastasiert hat (FIGO IV), sind Eierstockkrebs-Tumorknoten auf die Bauchhöhle beschränkt. Da die Standard-Chemotherapie intravenös verabreicht wird, können die Zytostatika die Krebszellen nur durch Diffusion in das Peritoneum oder über die Blutbahn durch die teilweise schlechte Vaskularisierung der Tumorknoten erreichen. Um die Exposition des Tumors gegenüber den zytotoxischen Arzneimitteln zu verbessern, wurden klinische Versuche durchgeführt, um die Chemotherapie direkt in das Peritoneum zu verabreichen (intraperitoneale Chemotherapie). Diese Therapieform zeigt zwar vielversprechende Ergebnisse, hat aber auch gravierende Nachteile: Dauerkatheter müssen implantiert werden, eine gleichmäßige Verteilung des Instillats ist schwierig und teilweise mit erheblichen Beschwerden für den Patienten verbunden.

Alternativ kann die intraperitoneale Chemotherapie direkt nach der zytoreduktiven Operation (intraoperative intraperitoneale Chemotherapie) angewendet werden. Da das Peritoneum vollständig geöffnet ist, kann das Perfusat leicht alle Oberflächen erreichen und der Chirurg kann die Verteilung durch leichte Bewegung mit seinen Händen erleichtern. Da der gesamte Eingriff während der Operation in Vollnarkose durchgeführt wird, entstehen dem Patienten keine zusätzlichen Beschwerden. Während die intraperitoneale Chemotherapie wie eine konventionelle Chemotherapie wiederholt angewendet werden kann, kann die intraoperative Chemotherapie nur einmal durchgeführt werden. Daher sollte die Wirksamkeit der Behandlung so hoch wie möglich sein. Dies kann erreicht werden, indem eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration verwendet und die Temperatur des Perfusats auf etwa 42 °C erhöht wird (hypertherme intraoperative intraperitoneale Chemotherapie). Die Begründung für die hyperthermische Behandlung ist mehrfach. Erstens wurde gezeigt, dass einige Tumore allein durch erhöhte Temperaturen abgetötet werden können. Zweitens erhöhen die erhöhten Temperaturen die Diffusionsrate der Medikamente in den Tumor und somit kann das Medikament tiefer in die Tumorknötchen eindringen. Außerdem erhöhen erhöhte Temperaturen die Zellmembranpermeabilität und damit die Aufnahme der Zytostatika durch die Tumorzellen. Schließlich kann bei einigen zytotoxischen Arzneimitteln, wie Cisplatin, die Zytotoxizität durch eine Temperaturerhöhung von 37°C auf 42°C in Gewebekulturmodellen etwa um das 50-fache erhöht werden.

Begründung für die Durchführung des Versuchs:

Die meisten Studien zur hyperthermen intraoperativen intraperitonealen Chemotherapie dosieren die Zytostatika entsprechend der Körperoberfläche (z. B. 50 mg/m² Cisplatin) in Analogie zur systemischen, intravenösen Chemotherapie (in der Regel mit der gleichen Dosis). Obwohl es eine Korrelation zwischen Körperoberfläche und Blutvolumen zu geben scheint, ist die Pharmakodynamik von Arzneimitteln, die über die Körperoberfläche dosiert werden, immer noch sehr variabel, und daher wird die Dosierung auf der Körperoberfläche zunehmend als umstritten für die systemische Verabreichung angesehen. Allerdings werden nur sehr wenige Medikamente anders dosiert, z. Carboplatin.

Für die hypertherme intraoperative intraperitoneale Chemotherapie ist eine Dosierung über die Körperoberfläche noch weniger sinnvoll, da eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration im Peritoneum ohne übermäßige lokale und systemische Toxizität angestrebt wird. Darüber hinaus variieren die meisten Studien mit intraoperativer Chemotherapie das Volumen des Perfusats entsprechend der Größe des Patienten. Da die Menge des Zytostatikums bereits durch die Dosierung auf der Körperoberfläche fixiert ist (Menge [mg] = Dosis [mg/m²] x Körperoberfläche [m²]), kann die wirksame Konzentration (mg/l) im Perfusat stark variieren Patienten. Andererseits haben pharmakokinetische Analysen gezeigt, dass eine Verringerung der Konzentration des Zytostatikums im Perfusat die Wirksamkeit verringert, selbst wenn die Menge des Arzneimittels gleich bleibt.

In dieser Studie wird die Sicherheit eines neuen Dosierungsschemas bewertet. Die Konzentration von Cisplatin im Perfusat wird unabhängig von Körpergewicht oder Körpergröße konstant gehalten, um die höchste Wirksamkeit der Chemotherapie zu erreichen. Wenn jedoch die Menge an Cisplatin das Äquivalent von 62,5 mg/m² Körperoberfläche überschreiten würde, würde die Dosierung aus Sicherheitsgründen wieder auf der Körperoberfläche (62,5 mg/m²) basieren.

Der primäre Endpunkt ist die Sicherheit der Behandlung. Alle Patienten sollten in der Lage sein, nach Abschluss der Studienbehandlung eine systemische Carboplatin-Chemotherapie in voller Dosis zu erhalten.

Behandlungsplan:

Die Patienten werden einer zytoreduktiven Operation unterzogen, um alle sichtbaren Tumorknoten zu entfernen.

Nach der Zytoreduktion erfolgt die hypertherme intraoperative intraperitoneale Chemotherapie. Für 90 min wird eine 42°C warme Cisplatin-Lösung (25 mg/l) durch das Peritoneum perfundiert. Anschließend wird Cisplatin durch mehrmaliges Spülen des Peritoneums mit Ringer-Laktat-Lösung entfernt. Während des gesamten Eingriffs erhält der Patient eine starke Flüssigkeitszufuhr gemäß einem vordefinierten Protokoll.

Pharmakokinetik von Cisplatin:

Die Platinkonzentration wird zu verschiedenen Zeitpunkten in Perfusat, Plasma und Urin bestimmt.

Mit den gewonnenen Daten werden verschiedene veröffentlichte pharmakokinetische Modelle der Cisplatin-Clearance getestet. Darüber hinaus wollen wir testen, ob pharmakokinetische Parameter mit Nephrotoxizität korrelieren könnten, um eine Vorhersage nephrotoxischer Ereignisse zu ermöglichen.

Translationale Forschung:

Tumorgewebe, das während der Zytoreduktion entfernt wurde, wird für verschiedene In-vitro-Experimente verwendet:

• Histologische Untersuchung auf infiltrierende Lymphozyten und Bestimmung der Lymphozyten
• Bestimmung der Tiefe der Platininfiltration nach Behandlung der Tumorknoten unter verschiedenen Bedingungen mit Cisplatin (in vitro)
• Analyse der Tumorzellbiologie nach Chemotherapie und Hitzebehandlung in vitro (Proteinphosphorylierung, Freisetzung von Second Messenger)