Anidulafungin bei Patienten mit hämatologischen Malignomen (ECALTA)

Die Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen wird häufig durch invasive Pilzinfektionen (IFI) erschwert. Das aktuelle Erregerspektrum in dieser Patientenpopulation ist durch eine zunehmende Rate an Aspergillose, atypischen Schimmelpilzen und Hefen gekennzeichnet, was durch eine erweiterte Anwendung myelosuppressiver Chemotherapie und prophylaktischen Einsatz einer Antibiotikatherapie, aber auch sensitiverer diagnostischer Instrumente erklärt werden könnte. Obwohl kürzlich mehrere neue Antimykotika zur Behandlung von invasiven Pilzinfektionen zugelassen wurden, bleiben die Sterblichkeitsraten unannehmbar hoch. Bei Patienten mit Verdacht auf IFI können invasive diagnostische Verfahren aufgrund von Thrombozytopenie oft nicht durchgeführt werden und Bluttests auf Pilzantigene mit ELISA- oder PCR-Methoden sind derzeit allenfalls additive Hilfsmittel. So werden Antimykotika häufig empirisch bei anhaltendem neutropenischem Fieber trotz antibiotischer Therapie oder präventiv bei radiologischem oder laborchemischem Verdacht auf IFI eingesetzt. Das antimykotische Arsenal besteht hauptsächlich aus Azole, Polyene und Echinocandine. Die Therapie mit Azolen wird häufig durch hepatologische Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen erschwert, während die Anwendung von Polyenen oft mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion, schwerer Hypokaliämie und Schüttelfrost einhergeht. Aufgrund ihrer günstigen Wirksamkeit und ihres hervorragenden Sicherheitsprofils werden Echinocandine heutzutage zunehmend auf hämatologischen Stationen eingesetzt, insbesondere bei Patienten mit Nieren- oder Leberkomorbidität. Anidulafungin ist ein neuartiges Echinocandin mit starker fungizider In-vitro-Aktivität gegen mehrere pathogene Hefen und Schimmelpilze wie Candida- oder Aspergillus spp. Es wurde kürzlich von der EMEA für die Behandlung von invasiver Candidiasis bei nicht neutropenischen Patienten zugelassen. Es wurde über ein niedriges Cytochrom-P450-Wechselwirkungsprofil berichtet und eine Dosisanpassung im Falle einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie erzielte Anidulafungin im Vergleich zu Fluconazol eine überlegene Ansprechrate bei der Behandlung einer invasiven Candida-Infektion. In dieser Studie hatte nur ein Viertel der Patienten Krebs und nur 3 % hatten bei der Randomisierung Neutrophilenzahlen unter 500/cm3 Blut. Obwohl die klinische Erfahrung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Anidulafungin bei erwachsenen hämatologischen Patienten begrenzt ist, hat die Infectious Diseases Society of America kürzlich Anidulafungin zur Anwendung bei neutropenischen Patienten mit Candidiasis empfohlen.

Primärer Endpunkt:

Sicherheit: Bei allen Patienten, die Anidulafungin unabhängig von der Indikation erhalten, wird über das Auftreten von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen und Veränderungen wichtiger Laborparameter (insbesondere Leber- und Nierenfunktionsparameter) mit klinischer Auswirkung berichtet.

Sekundäre Endpunkte:

Pharmakokinetik Wirksamkeit

Bei Patienten, die Anidulafungin als Prophylaxe erhalten, werden Anzahl und Häufigkeit von Durchbruchinfektionen angegeben. Wenn eine Durchbruchinfektion auftritt, werden auch die Art der Salvage-Therapie und das Ergebnis dokumentiert. Bei Patienten, die Anidulafungin zur Behandlung einer aktuellen Episode einer Pilzinfektion erhalten, ist der primäre Wirksamkeitsendpunkt definiert als der Anteil der Patienten, die in Woche sechs nach Aufnahme in die Studie oder zu dem Zeitpunkt, an dem ein Patient zensiert wird, am Leben sind. Eine zweite Bewertung des Überlebens wird in Woche 12 durchgeführt. Die Todesursache wird entsprechend der Toxizität des Studienmedikaments bzw. dem Fortschreiten der IFI analysiert.

Das Wirksamkeitsergebnis wird wie folgt kategorisiert:

Erfolg:

Vollständiges Ansprechen: Überleben innerhalb des vorgegebenen Beobachtungszeitraums, Abklingen aller zurechenbaren Symptome und Anzeichen der Krankheit und radiologischen Anomalien sowie mykologischer Nachweis der Eradikation der Krankheit.

Partielles Ansprechen: Überleben innerhalb des vorgegebenen Beobachtungszeitraums, Besserung der zurechenbaren Symptome und Anzeichen von Krankheiten und radiologischen Anomalien sowie Nachweis einer Beseitigung der Kulturen oder Verringerung der Pilzbelastung, wie anhand eines quantitativen und validierten Labormarkers beurteilt.

Versagen: Stabiles Ansprechen: Überleben innerhalb des vorgegebenen Beobachtungszeitraums und geringfügige oder keine Besserung der Pilzerkrankung, aber kein Anzeichen für eine Progression, wie auf der Grundlage einer Kombination aus klinischen, radiologischen und mykologischen Kriterien bestimmt.

Progression: Nachweis einer fortschreitenden Pilzerkrankung basierend auf einer Kombination aus klinischen, radiologischen und mykologischen Kriterien.

Tod: Tod während des vorgegebenen Bewertungszeitraums, unabhängig von der Zuschreibung.

Überlebensdaten (Gesamtmortalität und gegebenenfalls zurechenbare Mortalität) für alle Patienten und die Zeit bis zur Negativität einer Blutkultur werden in dieser Studie angegeben.