T-Wellen-Alternans bei Patienten mit Verdacht auf akutes Koronarsyndrom (TWA)

IRB-Antrag

III: Titel: T-Wellen-Alternans für Patienten mit akutem Koronarsyndrom Ziel: Brustschmerzen sind ein häufiges und risikoreiches Symptom in der Notaufnahme. Eine der zentralen Herausforderungen für Notärzte besteht darin, kardiale Ursachen von Brustschmerzen von nichtkardialen Ursachen zu unterscheiden. Zur Unterstützung dieses Prozesses steht eine Vielzahl ausgereifter Technologien zur Verfügung. Allerdings zeigte keines davon innerhalb der ersten 12–18 Stunden nach Auftreten der Symptome eine ausreichende Empfindlichkeit, um eine Herzischämie zuverlässig auszuschließen. Aus diesem Grund werden viele Patienten für einen Beobachtungszeitraum auf Koronarstationen aufgenommen, der typischerweise eine regelmäßige Blutanalyse und eine kontinuierliche Herzüberwachung umfasst. Schätzungsweise 13 Milliarden US-Dollar pro Jahr werden für diesen „Rule-out-MI“-Prozess aufgewendet. Bei der Mehrheit, typischerweise 80 %, dieser Patienten wird letztendlich festgestellt, dass sie keine Herzerkrankung haben. Das heißt, ihre Brustschmerzen werden als Erklärung für ihre Symptome auf gastroösophagealen Reflux oder Muskelkrämpfe in der Speiseröhre oder Brustwand zurückgeführt.

Während in der Notaufnahme kein Test zuverlässig zwischen kardialen und nichtkardialen Symptomen unterscheiden kann, wäre ein Test, der unsere Fähigkeit verbessert, eine Untergruppe von Patienten zu identifizieren, die sicher entlassen werden können, von großem Nutzen, um unnötige Krankenhauseinweisungen zu reduzieren.

Hintergrund: In den letzten 15 Jahren hat sich der TWA-Test (T-Wave Alternans) unter kardiologischen Elektrophysiologen als Mittel zur Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für ventrikuläre Arrhythmien durchgesetzt. Der TWA-Test wird typischerweise in Verbindung mit einem Herzbelastungstest durchgeführt und umfasst eine computergestützte Analyse des EKG auf subtile alternative Herzschlagschwankungen in der Amplitude des T-Wellen-Segments. Der Test ist völlig nicht-invasiv, kann sofort Ergebnisse liefern und kann mit kompakten, tragbaren Geräten durchgeführt werden. Es liegt eine umfangreiche Literatur vor, die den sehr hohen negativen Vorhersagewert des Tests für verschiedene Patientengruppen im Hinblick auf ventrikuläre Tachyarrhythmien und plötzlichen Herztod belegt. Beispielsweise untersuchte Rosenbaum Patienten, die wegen eines hohen klinischen Verdachts auf das Risiko eines plötzlichen Herztodes zu elektrophysiologischen Tests überwiesen wurden. In seiner wegweisenden Arbeit (Electrical Alternans and vulnerability to ventricular Arrhythmias, N Engl J Med 1994;330:235-41) wurde festgestellt, dass ein positiver TWA-Test eine Untergruppe von Patienten in dieser Gruppe mit einer Mortalität von 81 % über 20 Monate gegenüber 6 % bei diesen Patienten identifizierte bei dem der Test negativ ausfiel. Der prädiktive Wert des TWA-Tests für Herzrhythmusstörungen entsprach in dieser Gruppe dem invasiven elektrophysiologischen Test. Zahlreiche nachfolgende Studien haben diese Ergebnisse bei bestimmten Patientengruppen wie Post-MI-Patienten, Patienten mit Herzinsuffizienz und Patienten mit Synkope bestätigt. TWA-Tests wurden (November 2001) für eine Kostenerstattung durch Medicare für etwa 260 US-Dollar pro Test genehmigt. Das „HearTwave System“ von Cambridge Heart Inc (Boston MA) erhielt im April 2001 die FDA-Zulassung zum Testen „jeder Patientin, bei der ein Risiko für ventrikuläre Arrhythmie besteht“. Der Test wurde im Zusammenhang mit herkömmlichen Herzbelastungstests validiert, es gibt jedoch nicht viel klinische Literatur über den Nutzen des Tests in anderen Kontexten. Insbesondere gibt es keine Berichte über die Anwendbarkeit des TWA-Tests bei Patienten in der Notaufnahme mit akuten Brustschmerzen.

Verrier et al. (J Amer Coll Cardiol 2001; 37:1719-25) fanden in einer Tierstudie heraus, dass emotionaler Stress einen tiefgreifenden multiplikativen Effekt auf das Ausmaß der durch Herzischämie verursachten TWA hatte. Diese Forschung stützte die Idee, dass der emotionale Stress, der mit der Vorstellung in der Notaufnahme mit akuten Brustschmerzen oder Atemnot einhergeht, ein wirksamer Ersatz für den Stress sein könnte, der durch provokative Herzbelastungstests (Laufband oder pharmakologische Belastungstests) verursacht wird. Wenn dies zutrifft, wäre es für Notärzte von großem Interesse, den prädiktiven Wert der TWA für kardiale Ischämie bei Patienten zu messen, die durch akute Brustschmerzen „gestresst“ sind.

Im Jahr 2003 führten wir in der Notaufnahme der Loma Linda University eine Vorstudie durch, um diese Forschungsfrage zu testen. Wir haben 100 ED-Patienten mit akuten Brustschmerzen mithilfe des HearTwave TWA-Monitors überwacht. Wir stellten fest, dass TWA in dieser Situation relativ häufig vorkam und dass die Amplitude des TWA stark mit dem Vorliegen einer Herzischämie zu korrelieren schien. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden auf mehreren lokalen und einem nationalen Treffen akademischer Notfallmediziner vorgestellt und mit Begeisterung aufgenommen. Ein Problem mit den Ergebnissen hing mit einer Einschränkung des HearTwave-Geräts zusammen. Der HearTwave ist für die Verwendung in Verbindung mit einem Belastungstest konzipiert und erfordert, dass die Herzfrequenz im Verlauf des Tests über einen Schwellenwert (105 Schläge pro Minute) ansteigt. Da unsere Aufzeichnungen „passiv“ bei ruhenden Patienten durchgeführt wurden, waren die Daten für den von HearTwave verwendeten proprietären Algorithmus ungeeignet und daher erforderte unsere Analyse eine andere Verarbeitungstechnik, die eher qualitativ als quantitativ war. Dennoch konnten wir zeigen, dass die TWA-Aktivität bei Patienten mit Herzfrequenzen über einem viel niedrigeren Schwellenwert (60 Schläge/Minute) bei einer Spezifität von etwa 50 % zu 100 % empfindlich auf Herzischämie reagierte.

Im vorliegenden Vorschlag streben wir die IRB-Genehmigung für ein Protokoll an, das dem, was wir zuvor verwendet haben, sehr ähnlich ist. Der Hauptunterschied besteht darin, dass wir ein Gerät verwenden, das uns Zugriff auf die Rohdaten ermöglicht und es uns ermöglicht, unsere eigenen numerischen Verarbeitungsalgorithmen zur Messung des TWA anzuwenden.

Die Studie befasst sich mit TWA-Tests im Rahmen einer Beobachtungsstudie an etwa 500 Patienten in der Notaufnahme, die Symptome einer Herzischämie aufwiesen. Die Studie wird am Loma Linda University Medical Center (LLUMC) durchgeführt, einer akademischen Einrichtung mit über 44.000 Besuchen in der Notaufnahme pro Jahr. Teilnahmeberechtigt sind alle Patienten in der Notaufnahme ab 18 Jahren, die auf ein mögliches akutes Koronarsyndrom untersucht werden. Die eigentlichen Tests werden von Medizinstudenten durchgeführt, die eine einstündige Schulung im Umgang mit dem Elektrokardiographiegerät absolviert haben.

Methoden: Das im Test verwendete Gerät ist eine von der FDA zugelassene EKG-Sonde, die die Erfassung des gefilterten EKG-Signals zur digitalen Speicherung ermöglicht. Das Testverfahren ist im Wesentlichen identisch mit der Standard-EKG-Aufzeichnung. Zehn Elektroden werden in einer Konfiguration an der Brust des Patienten angebracht, die die Standardplatzierung der Elektroden nicht beeinträchtigt. Der Patient wird über elektrische Leitungen mit dem Gerät verbunden und der Bediener drückt einen Knopf, um den Messzyklus zu starten. Der vollständige Testvorgang dauert normalerweise 5–15 Minuten. Nach Beginn des Tests sind keine Maßnahmen seitens des Patienten oder anderer Personen erforderlich. Die Ergebnisse werden automatisch zur späteren Überprüfung gespeichert. Die Testergebnisse werden den behandelnden Ärzten nicht zur Verfügung gestellt und haben daher keinen Einfluss auf Behandlungsentscheidungen. Die Durchführung des Tests beeinträchtigt in keiner Weise die Standard-Akutversorgung des Patienten. Der Test ist nicht-invasiv – dem Patienten wird kein Stimulationsstrom zugeführt. Das Instrument ist für die Verwendung mit Standardelektroden konzipiert.

Nach dem Test werden die Patientendaten auf verschiedene Weise verarbeitet. In dieser Literatur werden zwei Standardalgorithmen zur Messung des TWA beschrieben: die „Spektralanalyse“-Methode und die „Modified Moving Average“-Methode. Zusätzlich zu diesen beiden Methoden werden wir neuronale Netzwerktechniken verwenden, um die Daten weiter zu analysieren. Diese Methoden ermöglichen die quantitative Bestimmung des in den Daten vorhandenen TWA-Grades. Wir werden den prädiktiven Wert des TWA-Tests für verschiedene Maße der Herzmorbidität untersuchen, basierend auf der Entlassungsdiagnose, den Ergebnissen weiterer Herztests, dem Vorliegen einer ventrikulären Arrhythmie, einem Myokardinfarkt und der Notwendigkeit einer Revaskularisierung. Drei Monate nach dem Test erfolgt eine telefonische Nachuntersuchung des Patienten oder seiner Familie, um das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder Revaskularisation festzustellen.

Die zentrale Frage, die unsere Forschung leitet, ist, inwieweit TWA-Tests den Prozess der frühen Risikostratifizierung von Patienten mit akuten Brustschmerzen unterstützen können. Uns interessiert insbesondere der negative Vorhersagewert des Tests bei klinisch risikoarmen Patienten.

Risiken: Minimales Risiko für den Patienten. Vorteile: Einzelne Teilnehmer profitieren nicht direkt von ihrer Teilnahme. Wenn sich TWA-Tests bei der Identifizierung von Patienten mit sehr geringem Risiko für ischämische Komplikationen als nützlich erweisen, wären die Ergebnisse von immensem Wert, um in diesem Zusammenhang den angemessenen Einsatz klinischer Ressourcen bei zukünftigen Patienten zu steuern.

Vergütung: Patienten erhalten für ihre Teilnahme keine Vergütung. Einwilligung: Ein Prüfer bespricht die Risiken, Vorteile und Ziele der Studie. Vor der Teilnahme aller Patienten an der Studie wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Da die Logistik der Studie im Wesentlichen die gleiche ist wie in unserer vorläufigen, vom IRB genehmigten Studie, werden wir ein Einverständnisformular verwenden, das im Wesentlichen dem in unserer vorläufigen Studie verwendeten entspricht. Den Probanden wird eine schriftliche Kopie der Einwilligungserklärung zu T-Wave Alternans in Acute Chest Pain ausgehändigt.

Vertraulichkeit: TWA-Testergebnisse werden nur zu Forschungszwecken verwendet und bleiben vertraulich.