Die „SILVERMAN1“-Studie Laparoskopische Einzelinzision im Vergleich zu bestehender Resektion (minimaler Zugang) bei Neoplasien (SILVERMAN 1)

Die 'SILVERMAN' 1-Studie Laparoskopische Einzelinzision im Vergleich zu bestehender Resektion (minimaler Zugang) bei Neoplasien – eine randomisierte kontrollierte Studie mit mehreren Institutionen

Antragsteller:

Professor Desmond C. Winter, Institute for Clinical Outcomes Research and Education (iCORE), St. Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4, Irland.

winterd@indigo.ie

Hintergrund Darmkrebs ist die dritthäufigste Krebstodesursache bei Frauen und Männern in den Industrieländern[1]. Hohes Alter, adenomatöse kolorektale Polypen, entzündliche Darmerkrankungen, geringe Aufnahme von Ballaststoffen und Darmkrebs in der Familienanamnese prädisponieren alle für die Entwicklung von Dickdarmkrebs [2-4]. Bestimmte genetische Syndrome wie erblicher nicht-polypöser Dickdarmkrebs (HNPCC), familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) und juvenile Polyposis haben ein erhebliches lebenslanges Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken[5-8]. In der Vergangenheit war die offene Operation die Hauptstütze der Behandlung von lokalisiertem, potenziell heilbarem Dickdarmkrebs. Seitlich hat die minimal-invasive oder laparoskopische Chirurgie die offene Chirurgie bei der Behandlung von Dickdarmkrebs weitgehend verdrängt [9,10,11]. Veröffentlichte Daten haben gezeigt, dass die laparoskopisch assistierte Resektion im Hinblick auf das Langzeitüberleben im Vergleich zur konventionellen offenen Operation gleichwertige onkologische Ergebnisse erzielt. In ähnlicher Weise deuten Evidenz der Stufe 1 aus den wichtigsten randomisierten kontrollierten Studien auf diesem Gebiet darauf hin, dass die laparoskopische Kolonresektion gegenüber dem offenen Ansatz während der perioperativen Phase Vorteile hinsichtlich eines geringeren Bedarfs an parenteralen Narkotika und oralen Analgetika, einer früheren Wiederherstellung der Darmfunktion, einer früheren Gehfähigkeit, und kürzerer Krankenhausaufenthalt. Bis heute gibt es keinen Konsens oder akzeptierte Richtlinien zur chirurgischen Behandlung von potenziell heilbarem rechten Dickdarmkrebs. Die vom NHS veröffentlichten Leitlinien zur Behandlung von Darmkrebs besagen lediglich, dass Chirurgen, die ihren Patienten potenziell kurative laparoskopische Resektionen anbieten, in solchen Spezialtechniken angemessen geschult werden sollten12. Derzeit bevorzugen Chirurgen, die in der Chirurgie mit minimalem Zugang kompetent sind, die laparoskopische rechte Hemikolektomie als Technik der Wahl für die Resektion des rechten Dickdarms. Die intestinale Kontinuität kann intrakorporal oder extrakorporal wiederhergestellt werden, indem das mobilisierte Segment des Ileums/rechten und transversalen Dickdarms nach außen gebracht wird.

Das Aufkommen der „single incision laparoscopechirurgie“ (SILS) hat den minimal-invasiven Ansatz zur Behandlung komplexer chirurgischerErkrankungen weiter vorangebracht. SILS befindet sich derzeit in der embryonalen Entwicklungsphase und verwendet einen einzigen Einschnitt, um ein einzelnes Zugangsgerät unter direkter Sicht in die Bauchhöhle einzuführen. Typischerweise wird das Gerät in der Mittellinie eingeführt und verwendet einen 2–3 cm langen Einschnitt um den Nabel herum, der selbst eine embryonale natürliche Öffnung ist.

Die Optik- und Operationstrokare werden durch das Zugangsgerät eingeführt und der Eingriff wird wie ein konventioneller laparoskopischer Eingriff durchgeführt. Es wurden viele kurze Fallserien und Berichte veröffentlicht, die die Machbarkeit von SILS bei der Durchführung komplexer chirurgischer Eingriffe sowohl bei gutartigen als auch bei bösartigen Erkrankungen beschreiben [13,14,15]. Spezialisierte, komplexe kolorektale Eingriffe wie Proktokolektomie mit Ileum-Pouch-Anal-Anastomose (IPAA), ileokolische Resektion bei Morbus Crohn im terminalen Ileum und Kolonresektion bei Krebs wurden erfolgreich mit laparoskopischer Einzelinzision durchgeführt [16,17,18,19]. Bis heute wurden mehrere kurze Serien von rechtsseitigen SILS-Hämikolektomien in der Literatur veröffentlicht [20,21]. Daher ist SILS keine neue oder neuartige Technik, sondern eine Ableitung der laparoskopischen Chirurgie, die durch einen einzigen Schnitt durchgeführt wird. In der Literatur gibt es keine Hinweise darauf, dass die SILS-Kolektomie Nachteile gegenüber der konventionellen laparoskopischen Chirurgie mit sich bringt, und es gibt keine Berichte darüber, dass SILS Patienten einem erhöhten Komplikationsrisiko aussetzt. Zu den postulierten Vorteilen der SILS-Kolektomie gegenüber der herkömmlichen laparoskopischen Kolektomie gehören eine geringere Anzahl von Einschnitten, eine verbesserte Ästhetik, weniger Schmerzen, eine schnellere Rückkehr zu normalen Aktivitäten/Arbeit und ein kürzerer Krankenhausaufenthalt. Bisher gab es keine randomisierte kontrollierte klinische Studie, die SILS und die standardmäßige laparoskopische rechte Hemikolektomie bei Krebs vergleicht. Nachdem wir zuvor die Vorteile der laparoskopischen Resektion gegenüber der offenen Resektion bei der Behandlung von Dickdarmkrebs demonstriert haben, sind wir der Meinung, dass die Zeit reif ist, diese Daten weiter zu extrapolieren, indem wir die laparoskopische Hemikolektomie rechts mit einer vorgeschlagenen neuen Behandlungsmodalität, der laparoskopischen Hemikolektomie rechts mit einem Schnitt, im Format vergleichen eine multizentrische, internationale, randomisierte, kontrollierte klinische Studie.

Wissenstransfer/Implementierung Die aktuelle Evidenz zum optimalen chirurgischen Vorgehen bei potenziell heilbarem rechtsseitigem Dickdarmkrebs basiert auf zahlreichen, gut konzipierten, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien. Derzeit deutet eine auf Eminenz basierende Meinung darauf hin, dass eine alternative Operationstechnik, SILS, die kurz- und langfristigen Ergebnisse nach einer minimal-invasiven Resektion des rechten Dickdarms verbessern kann. Eine echte, prospektive Analyse, die den Behandlungsstandard (laparoskopische Hemikolektomie rechts) und diese „neue“ Therapie (SILS) vergleicht, muss noch veröffentlicht werden. Nachdem die optimale Behandlungsmethode für den minimal-invasiven Ansatz bei Tumoren des rechten Dickdarms festgelegt wurde, werden die Ergebnisse auf nationalen und internationalen Konferenzen kommuniziert. Die Ergebnisse werden einer internationalen chirurgischen Fachzeitschrift vorgelegt, um eine maximale Kommunikation der Ergebnisse zu gewährleisten, und werden nationalen und internationalen akademischen Gesellschaften zur Verfügung gestellt, um die Erstellung von Richtlinien für bewährte Verfahren für die chirurgische Behandlung von rechtsseitigem Dickdarmkrebs zu ermöglichen.

Zielsetzung

Vergleich des Patientenergebnisses nach Behandlungsstandard (laparoskopische Hemikolektomie rechts) und einer alternativen, etablierten und anerkannten Therapie (SILS-Hemikolektomie rechts) zur Behandlung von Tumoren des rechten Dickdarms. Konkrete Forschungsfragen sind:

1. Welche Behandlungsmodalität führt bei der chirurgischen Behandlung von Tumoren des rechten Dickdarms zu der geringsten perioperativen Morbidität und Mortalität?
2. Beeinflusst die Behandlung die Dauer bis zur Entlassung nach Hause und zur Rückkehr zu Aktivitäten des täglichen Lebens?
3. Sind die Behandlungsmodalitäten in Bezug auf das Ausmaß der Resektion gleichwertig (Lymphknotenertrag, Resektionsränder usw.)?

Strategie Es wird eine in Irland ansässige, multizentrische, internationale Studie mit dem Ziel durchgeführt, zwei Behandlungsmodalitäten für Patienten mit rechtsseitigem Dickdarmkrebs zu vergleichen. Präoperative Details, intraoperative Befunde und postoperativer Verlauf werden prospektiv vom Operateur erfasst. Jeder Chirurg verfügt über Erfahrung in der Durchführung dieses Verfahrens und bietet seinen Patienten derzeit außerhalb einer klinischen Studie eine SILS-Kolektomie an. Alle Patienten werden nachuntersucht und primäre und sekundäre Endpunkte werden aufgezeichnet.

Primäre Endpunkte

1. Qualitativ - Lymphknotenausbeute

   • Histopathologischer Grad der Probe
   • Wechselkurs
   • 30-Tage-Sterblichkeit
   • Krebsfreies Überleben

   Sekundäre Endpunkte

2. Quantitativ- Betriebszeit

   • Schmerzscores (visuelle Analogskala)
   • kosmetische Zufriedenheit
   • früheMorbiditätWunde/Atemwege/Urosepsis, thromboembolische, kardiorespiratorische, Anastomoseninsuffizienz, intraabdominaler Abszess und Reoperation
   • Anforderungen an intravenöse Betäubungsmittel/orale Analgetika
   • Wiederaufnahme der Darmfunktion/Diät
   • Dauer bis zur Entlassung nach Hause
   • Kehren Sie zur normalen Aktivität zurück

Studiendesign Die Studie wird eine internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie sein. Vor der Durchführung der Studie wird eine ethische Genehmigung eingeholt.

Einschlusskriterien

1. Alter 18-85 Jahre
2. Histologische Bestätigung des rechten Dickdarmkrebses
3. Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien

1. Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu geben (z. Demenz)
2. Vorheriger Mittellinien-Laparotomie-Einschnitt
3. T4-Tumor diagnostiziert durch präoperative Bildgebung oder intraoperativ
4. Vorherige Beckenbestrahlung
5. FAP/ HNPCC
6. Kolonkarzinom vor dem Hintergrund einer Colitis ulcerosa.
7. Notfallchirurgie bei perforiertem/obstruierendem rechten Dickdarmkrebs

Studienverlauf Alle Patienten mit histologisch bestätigten Tumoren des rechten Dickdarms kommen für die Studie infrage. Die Zustimmung des einzelnen Patienten wird eingeholt. Jeder Patient wird bei der präoperativen Visite am Tag vor der Operation randomisiert; Somit weiß jeder Patient im Voraus, welchem ​​Eingriff er sich unterzieht.

Die Patienten sollten präoperativ mit einer Computertomographie von Abdomen und Becken inszeniert werden, um die therapeutische und operative Strategie zu erleichtern. Alle Patienten erhalten eine Prophylaxe gegen eine tiefe Venenthrombose (sequentielle intermittierende pneumatische Kompressionsgeräte/Kompressionsstrümpfe und niedermolekulares Heparin).

Perioperativ wird eine prophylaktische Einzeldosis Antibiotika verabreicht; Die Wahl des Antibiotikums wird gemäß den institutionellen Richtlinien bestimmt. Der operative Eingriff erfolgt gemäß der üblichen Praxis.

Bei der laparoskopischen rechten Hemikolektomie wird ein Pneumoperitoneum nach Einführung eines 12-mm-Nabelports etabliert. Zwei oder 3 weitere Operationstrokare (5 mm) werden eingeführt; Anzahl und Position liegen im Ermessen des Operateurs. Wenn es notwendig ist, mehr als zwei 5-mm-Trokare zu verwenden, um das Verfahren abzuschließen, wird dies aufgezeichnet. Die Ligatur des Gefäßstiels muss intrakorporal mit einem endovaskulären Klammergerät, Endoclips oder einem elektrothermischen Koagulationsgerät erfolgen. Wenn die großen Gefäße extrakorporal ligiert werden, nachdem der mobilisierte Dickdarm zur Resektion nach außen gebracht wurde, wird das Verfahren für die Zwecke dieser Studie als „laparoskopisch assistiert“ klassifiziert – d. h. in ein offenes Verfahren umgewandelt. Die intestinale Kontinuität wird extrakorporal unter Verwendung von End-to-End-, End-to-Side- oder Side-to-Side-Anastomose wiederhergestellt. Die Art der Anastomose liegt im Ermessen des Chirurgen (geklammert vs. handgenäht) und wird aufgezeichnet.

Patienten mit rechtsseitiger SILS-Hemikolektomie erhalten die gleiche perioperative Betreuung wie Patienten, die sich einer konventionellen laparoskopischen Resektion unterziehen. Das SILS-Zugangsgerät wird durch einen 4–5 cm langen Einschnitt (max. 6 cm Einschnitt) 2 cm über und 1 cm unter dem Nabel eingeführt. Das Zugangsgerät verwendet drei 5-mm-Trokare, die den Eintritt in die Peritonealhöhle erleichtern. Die Wahl des Zugangsgeräts liegt im Ermessen des jeweiligen Chirurgen. Falls zur Durchführung eines minimal-invasiven SILS-Verfahrens zusätzliche Ports erforderlich sind, wird die Anzahl der zusätzlich verwendeten Trokare aufgezeichnet. Am Abend der Operation wird mit der oralen Flüssigkeitszufuhr begonnen und am nächsten Morgen wird je nach klinischem Status eine Diät eingeführt. Harnkatheter werden am postoperativen Tag 1 entfernt und die Gehfähigkeit gefördert.

Datenerhebung Die Datenerhebung wird vom operierenden Chirurgen, einem designierten Mitglied des Operationsteams (zum Zeitpunkt der Operation anwesend) oder Dr. Martin, Co-PI der Studie, durchgeführt und auf einem elektronischen Pro-forma-Dokument aufgezeichnet und an ein eingereicht Online-Datenbank (iCore-Website – Institute for Clinical Outcomes in Research and Education). Jeder Patient, der in die Studie aufgenommen wird, erhält eine Studiennummer und alle Daten werden unter dieser Nummer registriert. Patienten werden somit anonymisiert. Alle Daten, die potenziell Patienten identifizieren könnten, wie Geburtsdatum/Operationsdatum, Entlassungsdatum, werden ausgeschlossen . Es umfasst die demografischen Daten des Patienten (Alter, Geschlecht), den Grad der American Society of Anaesthesiologists (ASA) und spezifische Komorbiditäten, den durchgeführten Eingriff, die durchgeführte Operation, die Anzahl der verwendeten Ports, die Technik zur Ligatur des Gefäßstiels, die Art der Anastomose und die erneute Intervention bei Indexaufnahme (radiologisch oder operativ) Krankenhausmorbidität (Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Wundinfektion, drainierender Abszess, Urosepsis, Nierenversagen oder respiratorische Insuffizienz), Mortalität, Analgetikabedarf, Zeit bis zur Rückkehr zur Diät, Zeit für die Entlassung nach Hause. Weitere Details werden bei postoperativen Besuchen aufgezeichnet, einschließlich der Anzahl der Tage, die nach der Entlassung leben, Reinterventionen innerhalb von 12 Monaten und Patientenzufriedenheit. Jeder Patient wird 3 und 12 Monate nach der Operation untersucht. Für Patienten aus anderen Bundesstaaten, die eine Nachsorge vor Ort bevorzugen, führen wir zu den angegebenen Zeitplänen ein Telefoninterview durch. Die Patientenzufriedenheit wird mit dem Fragebogen Short Form (SF-36) nach 3 und 12 Monaten bestimmt.

Stichprobengröße Die wichtigsten kurzfristigen Endpunkte der Studie sind sowohl qualitativ (Lymphknotenertrag, Qualität der Probe) als auch quantitativ (Operationszeit, kosmetische Zufriedenheit, Wiederaufnahme der normalen Ernährung/Darmfunktion, Dauer des Krankenhausaufenthalts). Das krebsbedingte Überleben ist der wichtigste langfristige primäre Endpunkt. Die Arbeitshypothese ist, dass es keine signifikanten Unterschiede in dieser Variable zwischen SILS und konventioneller laparoskopischer Hemikolektomie rechts geben wird, aber dass Unterschiede in Variablen in Bezug auf das kurzfristige Ergebnis (d. h. Morbidität und Krankenhausaufenthaltsdauer) würden SILS begünstigen. Wir gehen davon aus, dass ein Unterschied im krebsbedingten Überleben von weniger als 15 % zwischen den Behandlungen auf eine gleichwertige Wirksamkeit hinweist. Unter der Annahme einer krebsbedingten 5-Jahres-Überlebensrate von 70 % in der laparoskopischen Kolektomie-Gruppe sind mindestens 100 Patienten pro Gruppe erforderlich, um zu zeigen, dass beide Operationstechniken mit einem α-Wert von 0,20 und einem β-Fehler von 0,05 gleichwertig sind . Es wird nicht erwartet, dass die Rekrutierung von Patienten schwierig sein wird, da die bisherige Evidenz von einem mindestens gleichwertigen Ergebnis überzeugt und wir glauben, dass die meisten Patienten hoffen würden, der SILS-Gruppe zugeordnet zu werden, mit möglicherweise kürzerem Krankenhausaufenthalt, weniger Schmerzen und verbesserter Kosmetik. Aus Sicht des Chirurgen ist SILS technisch machbar und stellt nur eine geringfügige Modifikation des konventionellen laparoskopischen Verfahrens dar.

Krankenhauseinschluss und Patientenrekrutierung Alle in Frage kommenden Patienten (siehe Ausschlusskriterien), die sich in den teilnehmenden Krankenhäusern mit Rechtsdarmtumoren vorstellen, werden für die Studie rekrutiert. . Jeder Patient wird bei der präoperativen Visite am Tag vor der Operation randomisiert; Somit weiß jeder Patient im Voraus, welchem ​​Eingriff er sich unterzieht.

Die Patienten erhalten eine Packungsbeilage und werden vom operierenden Chirurgen über die Auswirkungen einer Aufnahme in die Studie aufgeklärt. Es wird erläutert, dass die Nichtbereitschaft zur Teilnahme an der Studie keine negativen Auswirkungen auf ihre Behandlung hat. Wenn der Patient bereit ist, an der Studie teilzunehmen, wird vor der Verlegung in den Operationssaal eine mündliche und schriftliche Zustimmung eingeholt.

Randomisierungspläne werden in Blöcken erstellt, wobei die vorgeschlagene Behandlung schriftlich in fortlaufend nummerierten, undurchsichtigen, versiegelten Umschlägen geliefert wird. Wenn die Minderwertigkeit der Wirksamkeit bei einer vorläufigen statistischen Analyse nachgewiesen werden kann, wird die Studie vorzeitig abgebrochen, um eine Schädigung der Patienten zu vermeiden. Wir beabsichtigen, eine vorläufige Analyse der gepoolten Daten nach 6/12/18/24 Monaten durchzuführen oder wenn 100/150/200 Patienten in die Studie aufgenommen wurden; Was zuerst eintritt, führt zu einer vorläufigen Analyse. Jedes unerwünschte Ereignis wird in die elektronische Akte jedes Patienten in der Studie aufgenommen. Die Daten werden dann mit dem PI an jedem an der Studie teilnehmenden Standort kommuniziert. Falls eine Technik ein größeres Risiko für die Patienten darstellt, wird das federführende Zentrum in Dublin, Irland, die Studie vorzeitig beenden. Falls ein PI in der Studie mit den Ergebnissen der Studie unzufrieden ist, steht es ihm ebenfalls frei, die Studie jederzeit abzubrechen. Dieser Widerruf wird bei der Veröffentlichung der Daten mitgeteilt.

Statistische Auswertung Die Auswertung der Daten erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Da es sich bei der Studie um nicht-metastasierten Dickdarmkrebs handelt, werden Patienten, bei denen intraoperativ Metastasen festgestellt werden, nicht in die Analysen des Langzeitergebnisses aufgenommen. Das Überleben wird von der chirurgischen Resektion des Primärtumors bis zum letzten Besuch oder Tod berechnet. Für das krebsbedingte Überleben werden Patienten, die aus anderen Gründen sterben, zum Zeitpunkt des Todes aus der Studie zensiert. Wahrscheinlichkeitskurven werden mit der Kaplan-Meier-Methode konstruiert und mit dem Log-Rank-Test verglichen.

Wir werden Proportional-Hazards-Modellierung mit Vorwärtsselektion verwenden, um den Einfluss der Ausgangsmerkmale der Patienten auf das krebsbedingte Überleben und andere Variablen zu bestimmen. Das chirurgische Verfahren und alle Variablen, die in der univariaten Analyse einen p-Wert von weniger als 0,10 erreichen, werden dann einer multivariaten Analyse unterzogen, um unabhängige Prädiktoren zu identifizieren.

Kategoriale Variablen werden mit dem χ2-Test verglichen, gegebenenfalls mit der Yates-Korrektur. Kontinuierliche Variablen werden je nach Verteilung mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test verglichen.

Alle p-Werte sind zweiseitig, wobei ein p-Wert von weniger als 0,05 einen signifikanten Unterschied anzeigt. Alle Berechnungen werden mit SPSS (Version 18.0 für Windows) durchgeführt.