Die Zugabe von Ipilimumab zu Carboplatin und Etoposid-Chemotherapie bei kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium (ICE)

Eine Phase-II-Studie zum Zusatz von Ipilimumab zu einer Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid für die Erstlinienbehandlung von kleinzelligem Lungenkrebs (ICE) im ausgedehnten Stadium

Indikation:

Umfangreiches Stadium Kleinzelliger Lungenkrebs

Hauptziel:

Bestimmung des progressionsfreien Überlebens nach 1 Jahr bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium, die mit Ipilimumab, Carboplatin und Etoposid behandelt wurden.

Sekundäres Ziel:

Bewertung des Ansprechens auf und der Toxizität der Kombination von Ipilimumab mit Carboplatin und Etoposid-Chemotherapie.

Immunologische Ziele:

1. Es sollte untersucht werden, ob Ipilimumab eine humorale Immunantwort auf onkneuronale Selbstantigene stimuliert

   Die Ergebnisse aus der obigen Messung von Antikörpern gegen onkneuronale Antigene werden verwendet, um die zelluläre Biomarkeranalyse zu fokussieren und Ziele zu identifizieren, um zelluläre Reaktionen zu bewerten:

2. Messung der Wirkung von Ipilimumab auf CD8+ T-Zellen, die gegen onkneuronale Antigene gerichtet sind, von denen angenommen wird, dass sie für die gewünschte zytotoxische Aktivität gegen Krebszellen verantwortlich sind.
3. Bewertung der Immunantwort auf nicht-neuronale Antigene in Gegenwart von Ipilimumab.

Begründung:

Kleinzelliger Lungenkrebs macht etwa 20 % aller Lungenkrebserkrankungen im Vereinigten Königreich aus. Von diesen weist etwa die Hälfte eine ausgedehnte Erkrankung auf, was insgesamt 4000 Neuerkrankungen pro Jahr entspricht. Obwohl das anfängliche Ansprechen auf die Chemotherapie bei dieser Patientengruppe zwischen 50 und 60 % liegt 1, 2, ist ein späterer Rückfall unvermeidlich und führt zu einem schlechten Überleben, da nur 5 % der Patienten 2 Jahre nach der Diagnose noch am Leben sind.

Trotz Versuchen, die herkömmliche Chemotherapie mit Platin und Etoposid bei kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium zu verbessern, haben weder die Modifikation herkömmlicher Chemotherapeutika noch der Einsatz neuartiger zielgerichteter Therapien einen erhöhten Nutzen gezeigt. Eine konzeptionelle Änderung der therapeutischen Strategie ist daher erforderlich, und die Immuntherapie ist ein attraktiver Weg, den es zu verfolgen gilt.

Anti-CTLA4-Antikörper können die Entwicklung oder Induktion einer Anti-Tumor-Immunität auch in Abwesenheit eines bekannten Tumor-Antigens und ohne aktive Anti-Tumor-Impfung ermöglichen. Die Chemotherapie tötet effektiv Tumorzellen ab und setzt Tumor-abgeleitete Antigene frei, und als solche kann die Verabreichung von Anti-CTL4-Antikörpern eine klinisch nützliche Anti-Tumor-Immunantwort gegen diese Antigene induzieren.

Diese Studie wird daher die Zugabe des Anti-CTLA4-Antikörpers Ipilimumab zur konventionellen Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid bei kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium untersuchen.

Versuchsdesign:

Einstufige, nicht randomisierte Phase-II-Studie

Probengröße:

Es werden Patienten rekrutiert, so dass 40 Patienten mit einer Chemo-Immuntherapie behandelt werden. Wenn 8 oder mehr Patienten nach 1 Jahr progressionsfrei sind, gilt die Behandlung als erfolgreich und rechtfertigt weitere Tests.

Studienpopulation:

Alle zugestimmten Patienten bilden die ITT-Population.

• Patienten, die mindestens 1 Dosis Ipilimumab erhalten haben, bilden die Analysepopulation (N=40).

Dosierungsschema/Dauer der Behandlung:

Die Probanden erhalten je nach Ansprechen und Toxizität bis zu 6 Zyklen Carboplatin- und Etoposid-Chemotherapie. Carboplatin wird in einer Dosis von AUC = 6 (berechnet nach der Calvert-Formel unter Verwendung einer Cockcroft- und Gault-Berechnung der Kreatinin-Clearance) IV, Tag 1, verabreicht.

Etoposid wird mit 120 mg/m2 IV Tag 1, 100 mg BD PO Tag 2 und 3 verabreicht. Beide Chemotherapeutika werden in einem 21-Tage-Zyklus (q21) mit bis zu maximal 6 Zyklen verabreicht, je nach Ansprechen, es sei denn, es kommt zu einer fortschreitenden Erkrankung (RECIST) und/oder übermäßiger Toxizität.

Ipilimumab wird in einer Dosis von 10 mg/kg IV am Tag 1 der Zyklen 3-6 der Chemotherapie verabreicht.

Wenn keine immunvermittelte Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt, werden nachfolgende Erhaltungsdosen von Ipilimumab ab Woche 30 alle 12 Wochen in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder immunvermittelte Krankheitsprogression auftritt.

Tumorbewertungen:

Tumorbeurteilungen durch CT-Scannen von Brust, Bauch und Becken werden zu Studienbeginn und zu den folgenden Zeitpunkten bis zur Progression durchgeführt:

Wochen 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52 und dann 12 wöchentlich bis zur Progression sowohl nach RECIST- als auch nach immunbezogenen Ansprechkriterien.

Studiendauer:

Es wird erwartet, dass die Rekrutierung der Studie mit dem derzeitigen Behandlungsstandard 24 Monate dauern wird, wobei der Abschluss der Studie in 3 Jahren erwartet wird. Die Studie kann jedoch länger fortgesetzt werden, wenn die Patienten weiterhin Ipilimumab als Erhaltungstherapie erhalten. In diesem Fall endet die Studie 100 Tage nach der letzten Ipilimumab-Dosis (wenn klar ist, dass die letzte Dosis verabreicht wurde) oder wenn alle Patienten verstorben sind.

Sicherheitsüberwachung:

Angesichts des unterschiedlichen Sicherheitsprofils von Ipilimumab und der Chemotherapie mit Carboplatin/Etoposid ist keine überlappende Toxizität zu erwarten.

Während der gesamten Studie werden Art und Schwere der gemeldeten unerwünschten Ereignisse jedoch fortlaufend genau überwacht.

Eine geplante vorläufige Bewertung der Sicherheitsüberwachung wird durchgeführt. Sobald 9 Patienten mindestens 6 Wochen lang mit der Kombination behandelt wurden (Patienten, die die Behandlung aufgrund übermäßiger Toxizität der Chemo-Immuntherapie früher abgebrochen haben, werden ebenfalls berücksichtigt), wird eine erste klinische Sicherheitsbewertung durchgeführt, um frühe Sicherheitssignale von Ipilimumab zu identifizieren in Kombination mit Carboplatin und Etoposid gegeben.

Darüber hinaus kann während der gesamten Studie eine Überprüfung der Sicherheit ausgelöst werden:

Wenn mehr als oder gleich 40 % der behandelten Probanden eine Toxizität von Grad 3 oder mehr entwickeln, von der angenommen wird, dass sie mit den Studienmedikamenten zusammenhängt; oder wenn bei mehr als oder gleich 10 % der Studienteilnehmer eine unerwartete Ipilimumab-bedingte Toxizität von Grad 3 oder mehr auftritt, die nicht durch angemessene Behandlung und/oder Steroid- und/oder Infliximab-Therapie innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung gelindert oder kontrolliert werden kann solche Therapie.

Als Reaktion auf Ipilimumab-bedingte Todesfälle, sofern diese nicht auf eine Krankheitsprogression zurückzuführen sind.

Unter diesen Umständen werden die Daten sorgfältig überprüft, um die geeignete Vorgehensweise zu bestimmen, die Folgendes umfassen könnte:

Fahren Sie ohne Änderung fort; Fahren Sie mit Änderungen des Studienprotokolls fort. Zu den Modifikationen können unter anderem Änderungen der Einschluss-/Ausschlusskriterien, der Häufigkeit der Sicherheitsüberwachung, Änderungen der Ipilimumab-Dosis und Änderungen der Studienverfahren gehören; Beenden Sie die Studie (mit Bestimmungen für einen geordneten Abbruch gemäß guter medizinischer Praxis) unter extremen Umständen (z. B. unzureichender Nutzen-Risiko-Effekt der experimentellen Behandlung).

Die Entscheidung, die Patientenrückstellung während der Überprüfung der Sicherheitsdaten auszusetzen, wird auf der Grundlage der Merkmale der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse getroffen, die fortlaufend gemeldet werden.

Bei der Überprüfung werden das bekannte Toxizitätsprofil von Ipilimumab und Carboplatin/Etoposid sowie die potenzielle Assoziation von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) mit der klinischen Wirksamkeit berücksichtigt.