Studie von Vorinostat mit Doxil und Bortezomib für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

Rezidiviertes oder rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom:

• Rezidivierendes MM ist definiert als klinisch aktive Erkrankung bei Patienten, die eine oder mehrere vorherige Therapien erhalten haben, die gegenüber der letzten Behandlung nicht refraktär ist. (Refraktär gegenüber der vorherigen Behandlung bedeutet entweder progressive Krankheit (PD) bei der letzten vorherigen Therapie; bestes Ansprechen der stabilen Krankheit (SD) auf die letzte vorherige Therapie oder PD innerhalb von 60 Tagen nach Abschluss der Therapie).

• Rezidivierendes und refraktäres MM ist definiert als rezidivierende Erkrankung, die entweder während einer Salvage-Therapie nicht mehr anspricht oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie fortschreitet.

  1 bis 3 vorherige Therapielinien für multiples Myelom (eine einzelne Behandlungslinie kann aus 1 oder mehreren Wirkstoffen und Regimen bestehen. Eine einzelne Therapielinie lässt sich am einfachsten durch ein Ansprechen auf die Behandlung, gefolgt von einer Änderung der Behandlung aufgrund des Fortschreitens der Krankheit, abgrenzen.

• Eine vorherige Bortezomib- und Anthrazyklin-basierte Therapie ist erlaubt; vorherige kumulative Doxorubicin-Dosis muss < 360 mg/m2 (oder das Äquivalent) sein
• Eine vorherige autologe Stammzelltransplantation ist zulässig, vorausgesetzt, der Patient ist 3 Monate von der Transplantation entfernt und hat sich von allen transplantationsbedingten Toxizitäten erholt (bis zum Ausgangswert oder Schweregrad 1).

Alle nicht-hämatologischen Toxizitäten im Zusammenhang mit der Vorbehandlung gingen auf ≤Grad 1 (oder Ausgangswert) zurück, ausgenommen Alopezie

Vorherige Strahlentherapie abgeschlossen ≥2 Wochen vor Tag 1 der Behandlung Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2

Alter ≥18 Jahre

Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten

Angemessene Knochenmarkfunktion (ohne Thrombozyten- oder Erythrozyten-Transfusionsunterstützung innerhalb einer Woche nach dem Screening), wie nachgewiesen durch:

• Hämoglobin ≥ 8 g/dL (Verwendung von Erythropoetin-stimulierendem Mittel ist in Ordnung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/mm3 (ohne Granulozyten-Wachstumsfaktor-Unterstützung)
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 bei Patienten mit ≥ 30 % Knochenmarkbeteiligung von MM, bei denen eine Thrombozytopenie hauptsächlich aufgrund der Knochenmarksinfiltration der Krankheit vermutet wird, im Gegensatz zu verringerten Knochenmarksreserven durch eine vorherige Therapie)

Angemessene Leber- und Nierenfunktion, nachgewiesen durch:

• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 30 ml/min, gemessen mit Cockcroft-Gault oder 24-Stunden-Urintest

Dokumentierter negativer serologischer Test auf Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV), wie folgt gemessen (HINWEIS: Dieser Test ist nicht erforderlich, wenn der Patient innerhalb des letzten Jahres einen negativen Test hatte und keine nachfolgenden Risikofaktoren für den Erwerb dieser Viren vorliegen ):

• HBV-Oberflächenantigen, Oberflächenantikörper und Core-Antikörper (HINWEIS: Patienten, die aufgrund des Hepatitis-B-Impfstoffs seropositiv sind, sind geeignet)
• HCV-Antikörper.
• Bei Patienten mit serologischem Nachweis einer Virushepatitis wird eine quantitative PCR durchgeführt.

Dokumentierter negativer HIV-Bluttest (HINWEIS: Dieser Test ist nicht erforderlich, wenn der Patient innerhalb des letzten Jahres einen negativen Test hatte und keine späteren Risikofaktoren für die Ansteckung mit diesem Virus vorhanden sind)

Ausreichende Herzfunktion, definiert als:

• Kein EKG-Hinweis auf akute Ischämie
• Kein EKG-Hinweis auf aktive klinisch signifikante Anomalien des Reizleitungssystems
• Kein EKG-Nachweis einer QTc-Verlängerung > Grad 2 (>480 ms).
• Vor Studieneintritt muss jede EKG-Auffälligkeit beim Screening, die den Patienten nicht gefährdet, vom Prüfarzt als medizinisch nicht signifikant dokumentiert werden
• Keine unkontrollierte Angina pectoris oder schwere ventrikuläre Arrhythmien
• Keine klinisch signifikante Perikarderkrankung
• Kein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss > 45 % sein, entweder durch Echokardiographie oder Radionuklid-basierte Multiple Gated Acquisition (MUGA)
• Keine kongestive Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association

Negativer Serum-β-hCG-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Tag 1 der Behandlung mit Studienmedikation bei Frauen im gebärfähigen Alter

Alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine wirksame Verhütung ist definiert als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Behandlungsstandard, einschließlich Abstinenz. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 1 Jahr postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten

Ausschlusskriterien:

• > 3 vorherige Therapielinien zur Behandlung von MM

Erhalt einer früheren allogenen Stammzell-/Knochenmarktransplantation

Primär refraktäres MM gemäß der Definition des ASH/FDA-Workshops zu klinischen Endpunkten bei multiplem Myelom[24]

Periphere Neuropathie (PN) ≥ Grad 1 mit Schmerzen oder ≥ Grad 2 PN innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung

Bekannte Vorgeschichte einer HIV-, HBV- oder HCV-Infektion

Serumkalium ≤ 3,0 mmol/l oder Serummagnesium ≤ 1,6 mg/dl, die nicht durch Supplementierung korrigiert werden können

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bortezomib oder einen seiner Bestandteile (Bor, Mannitol), Vorinostat, Doxorubicin oder einen der Bestandteile von PLD; Patienten mit Reaktionen auf andere liposomale Arzneimittelformulierungen in der Vorgeschichte werden individuell bewertet, und wenn der Eindruck entsteht, dass ihre Reaktionen auf das Liposom selbst und nicht auf das eingekapselte Mittel zurückzuführen sind, werden sie nach Ermessen der Prüfärzte ausgeschlossen.

Vorherige oder gleichzeitige Anwendung eines Histon-Deacetylase-Inhibitors (Ausnahme: vorherige Valproinsäure gegen Epilepsie ist erlaubt, vorausgesetzt, der Patient unterzieht sich vor D1 der Studienbehandlung einem 30-tägigen Wash-out)

Keine größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor Tag 1 der Studienbehandlung

Aktive, schwere Infektion, medizinischer oder psychiatrischer Zustand, der ein unangemessenes Risiko für den Patienten darstellen oder wahrscheinlich das Erreichen des primären Studienziels beeinträchtigen würde

Andere frühere oder begleitende maligne Erkrankungen mit Ausnahme von:

• Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• Malignität in situ
• Niedrigrisiko-Prostatakarzinom nach kurativer Therapie
• Andere Krebsarten, für die der Patient seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist

Schwangere oder stillende Frauen